Fotostabilita farmaceutik: testování dle ICH Q1B

Směrnice ICH Q1B popisuje testování fotostability nových účinných látek a léčivých přípravků. Stanovuje minimální expozice viditelnému světlu a blízkému UV záření a rozlišuje dvě možnosti expozice. Pro reprodukovatelný test je nutné společně kontrolovat spektrální rozložení, kumulativní expozici, teplotu vzorku, stav obalu a dokumentaci. Tato stránka uvádí požadavky a jejich měřicí realizaci do souvislostí.

Stárnutí materiálů a barviv mimo farmaceutickou problematiku je popsáno v části Stárnutí vlivem UV záření a stálobarevnost.

Testování fotostability zkoumá fotochemické reakce: molekula s vhodným chromoforem (např. aromatickým jádrem, karbonylovou skupinou, konjugovaným systémem) absorbuje foton v UV nebo viditelné oblasti a je tím přenesena do elektronově excitovaného stavu. Z tohoto stavu mohou probíhat následné reakce – fotolýza, fotooxidace (často s účastí rozpuštěného kyslíku), izomerace nebo štěpení vazeb – vedoucí ke vzniku degradačních produktů, změně barvy nebo úbytku účinné látky. Zda a jak silně látka reaguje, závisí na jejím absorpčním spektru, kvantovém výtěžku a matrici, ve které se nachází.

ICH Q1B požaduje, aby léčivá látka a hotový výrobek byly vystaveny definovanému světelnému ozáření, které zahrnuje jak viditelnou oblast, tak blízkou UV oblast (320–400 nm), protože mnoho farmaceutických chromoforů absorbuje právě v této přechodové oblasti. Souběžně se provádí vzorek chráněný před světlem (typicky zabalený v hliníkové fólii) za stejných tepelných podmínek. Za fotolytický účinek se počítá pouze rozdíl mezi ozářeným vzorkem a tmavou kontrolou – tím se oddělí čistě tepelné degradační vlivy, které vznikají během často několikahodinového ozařování. Vzhled, čirost/barva roztoků, obsah účinné látky a degradační produkty se hodnotí metodou validovanou pro fotochemické degradační produkty.

Postup testování v šesti krocích

1. Definujte testovanou položku a úroveň obalu.
2. Zdokumentujte příslušnou variantu ICH Q1B a zdroje záření.
3. Zaznamenejte samostatně expozici viditelnému světlu a UV expozici.
4. Zohledněte teplotu vzorku a případně tmavou kontrolu.
5. Zdokumentujte homogenitu, měřicí polohy a stav kalibrace senzorů.
6. Zaznamenejte prokazatelně koncový bod, odchylky a výsledek.

ICH Q1B definuje dvě povolené varianty světelných zdrojů, obě zaměřené na simulaci denního světla nebo nepřímého denního světla v interiéru, ale technicky zcela odlišné (ICH Q1B Guideline, EMA/ICH):

Varianta 1 využívá jediný světelný zdroj, jehož emise se podobá standardu D65/ID65 – například kombinovaná zářivka s denním světlem, výbojka xenonová obloukovka nebo halogenidová výbojka. D65 je mezinárodně uznávaný standard pro venkovní denní světlo – ICH Q1B se v tomto ohledu ve verzi z roku 1996 odvolává na ISO 10977 (1993). Tato norma byla od té doby zrušena, takže rozhodující je popis světelného zdroje v samotném ICH Q1B. ID65 je odpovídající ekvivalent pro nepřímé denní světlo v interiéru. Záření pod 320 nm je v případě potřeby odstraněno filtry.

Varianta 2 kombinuje dva samostatné světelné zdroje: zářivku s chladně bílým charakterem popsanou v ICH Q1B a samostatnou zářivku s blízkým UV zářením se spektrální distribucí 320–400 nm a emisním maximem mezi 350 a 370 nm, přičemž je vyžadován významný podíl zářivé energie v obou pásmech 320–360 nm a 360–400 nm. Moderní komory tyto funkce stále častěji realizují pomocí bílých LED modulů (viditelná oblast) v kombinaci s UV-A LED, nebo dále používají klasické zářivky s blízkým UV zářením.

Srovnání varianty 1 a varianty 2

Uvedené hodnoty odpovídají běžnému výkladu směrnice. Rozhodující je platné vydání ICH Q1B a specifikace v příslušném plánu zkoušek.

Osvětlenost (lux) a kumulativní dávka světla (lux-hodiny). Lux je fotometrická veličina vážená citlivostí lidského oka, V(λ). Nekoreluje přímo s fotochemickou účinností, protože absorpční spektrum léčivé látky se obvykle neshoduje se spektrem lidské světelné citlivosti. Lux-hodiny jsou nicméně referenční veličinou požadovanou dle ICH Q1B pro viditelnou oblast (minimálně 1,2 milionu lux-hodin), protože je jednotně měřitelná pomocí kalibrovaných, běžně dostupných luxmetrů.

UV-A ozářenost (W/m²) a UV dávka (Wh/m²). Rozsah 320–400 nm vykazuje nejvyšší fotochemickou reaktivitu u řady farmaceutických chromoforů. ICH Q1B zde požaduje minimálně 200 Wh/m² integrované energie. Protože je tato veličina definována přímo v radiometrických jednotkách (nikoli váženě podle vjemu), lze ji přímo vztáhnout k absorpčním spektrům léčivé látky.

Spektrální rozložení světelného zdroje. Dva světelné zdroje se stejnou integrovanou dávkou mohou vyvolat odlišné fotochemické účinky, pokud se neshoduje jejich spektrální rozložení – například pokud má jedna lampa energetické maximum při 355 nm místo 370 nm a léčivá látka v této oblasti absorbuje velmi odlišně. Proto ICH Q1B specifikuje nejen celkovou dávku, ale i minimální rozložení mezi dílčími pásmy 320–360 nm a 360–400 nm.

Teplota vzorku. Bez regulace teploty (typicky 25 °C ± 5 °C) nelze oddělit tepelné a fotolytické účinky; k tomu slouží jako referenční hodnota tmavá kontrola.

Tloušťka vrstvy vzorku. Dle ICH Q1B se tuhé látky obvykle rozprostírají v tloušťce nepřesahující přibližně 3 mm, neboť s rostoucí tloušťkou vrstvy dle Beer–Lambertova zákona dostávají plnou ozářenost pouze molekulární vrstvy blízko povrchu (samostínění).

Homogenita ozařování v celé vzorkovací komoře. Zejména u větších nebo průchozích komor se může ozářenost mezi okrajovými a středovými pozicemi značně lišit; bez prokázání homogenity není zřejmé, jakou dávku jednotlivé pozice vzorků skutečně obdržely.

Elektrický výkon lampy není optická dávka. Wattový příkon lampy popisuje odebíraný elektrický výkon, nikoli ozářenost skutečně dopadající na pozici vzorku. Znečištění reflektoru, stárnutí lampy, vzdálenost a geometrie uchycení výrazně mění skutečnou ozářenost, aniž by se změnil jmenovitý výkon. Jedinou spolehlivou informaci poskytuje měření na skutečné pozici vzorku pomocí kalibrovaného radiometru nebo spektroradiometru.

Samotná časová hodnota bez řízení dávky nestačí. Pevně stanovená doba expozice je platná pouze tak dlouho, dokud zůstává ozářenost konstantní. Protože lampy stárnou a reflektory se znečišťují, ozářenost během provozní životnosti klesá – při pevném časovém řízení by tak skutečně aplikovaná dávka nepozorovaně klesla pod cílovou hodnotu. ICH Q1B proto výslovně umožňuje dva rovnocenné přístupy: expozici spolu s validovaným chemickým aktinometrem, nebo průběžné sledování pomocí kalibrovaných radiometrů/luxmetrů až do dosažení cílové dávky.

Žádný jediný typ zdroje světla podle Option 1 nemůže současně přesně splnit obě cílové hodnoty. Poměr UV-A a viditelné složky ve skutečném denním světle D65/ID65 neodpovídá poměru vyplývajícímu ze dvou cílových hodnot ICH (1,2 milionu lux-hodin VIS oproti 200 Wh/m² UV). Pokud se v ozařování pokračuje až do dosažení cíle VIS, filtrované xenonové zdroje D65/ID65 často vedou ke značnému nadměrnému UV ozáření (v praxi bylo hlášeno nadměrné UV ozáření o několik set procent nad cílovou hodnotou, v závislosti na zdroji), zatímco opačný přístup řízení ponechává cíl VIS nesplněný (Atlas Application Guide AG103, n.d.). V praxi je proto nutné vědomě rozhodnout, která cílová hodnota bude stanovena jako limitující, nebo se – jak je běžné u Option 2 – použijí dva nezávisle dávkované kanály.

Zákon reciprocity (Bunsen–Roscoeho zákon) neplatí bez výjimky. Předpokládá, že fotochemický účinek závisí pouze na součinu ozářenosti a času (dávce), bez ohledu na to, zda nízká intenzita působí dlouho, nebo vysoká intenzita krátce. U řady léčivých látek však bylo prokázáno, že fotokinetika při polychromatickém ozařování se odchyluje od jednoduchých reakčních řádů, přičemž na intenzitě závislé účinky mohou vznikat v důsledku konkurenčních následných reakcí, saturačních efektů excitovaných stavů nebo spotřeby kyslíku při vysokých dávkových rychlostech (Maafi & Al-Qarni, 2022). Identická celková dávka ze dvou režimů s odlišnou intenzitou proto nemusí nutně vést ke stejnému stupni degradace.

Měření mimo skutečnou pozici vzorku je nedostatečné. Senzor na stěně komory nebo v blízkosti lampy neměří stejnou ozářenost jako povrch vzorku, zejména pokud se liší vzdálenost, úhel dopadu nebo stínění jinými vzorky. Nezbytným předpokladem jsou proto kosinově korigované senzory umístěné přímo na pozici vzorku.

Materiál nádoby a obalu je často podceňován. Nádoba označená jako „průhledná" v závislosti na materiálu odfiltruje různý podíl blízké UV oblasti – pokud se to při výběru nádoby na vzorky nezohlední, vzniká umělý ochranný efekt, který ve skutečném balicím scénáři neexistuje.

Spektrální propustnost nádoby na vzorek určuje, která část spektra emitovaného zdrojem světla skutečně dosáhne vzorku – nezávisle na ozářenosti měřené radiometrem mimo nádobu. Křemenné sklo propouští téměř beze ztrát až do oblasti UV-C, a je proto vhodné pro testování nezabalené léčivé látky; ICH Q1B pro tento účel vyžaduje chemicky inertní, průhledné nádoby. Borosilikátové sklo vykazuje zřetelnou hranu propustnosti kolem 300 nm, a proto propouští většinu blízké UV oblasti (320–400 nm), zatímco záření s kratší vlnovou délkou pohlcuje. Sodnovápenaté sklo (běžné sklo) má hranu propustnosti při vyšších vlnových délkách, přibližně 310–320 nm, a proto již utlumí relevantní podíl nižšího pásma blízkého UV záření. Jantarové sklo pohlcuje širokopásmově až do viditelné oblasti (často až do 450–500 nm) a používá se záměrně pro ochranu před světlem. Průhledné plasty, jako PET nebo PVC, vykazují mezní vlnové délky propustnosti UV závislé na materiálu, které mohou být dále posunuty UV stabilizátory obsaženými v plastu. Pro testování nezabalené léčivé látky mimo primární obal proto ICH Q1B vyžaduje průhledné nádoby propustné v relevantní spektrální oblasti (typicky křemen); pro testování hotového výrobku v jeho primárním a distribučním obalu je propustnost samotného obalu součástí testovaného předmětu, protože odpovídá na otázku položenou v rozhodovacím diagramu ICH Q1B, zda obal poskytuje dostatečnou ochranu před světlem.

Primární fotochemický krok lze popsat pomocí energie fotonu:

E_photon = h · c / λ

kde h je Planckova konstanta, c je rychlost světla a λ je vlnová délka. Kratší vlnové délky nesou energeticky bohatší fotony; v blízké UV oblasti (320–400 nm) je energie fotonu přibližně 3,1–3,9 eV, což stačí k elektronové excitaci mnoha organických vazeb, ale obvykle nestačí k jejich přímému a homolytickému štěpení – ke skutečnému štěpení vazby obvykle dochází prostřednictvím fotochemických následných reakcí z excitovaného stavu.

Jak účinně vedou absorbované fotony ke skutečné chemické přeměně, popisuje fotochemický kvantový výtěžek:

Φ = (počet přeměněných molekul) / (počet absorbovaných fotonů)

Počet absorbovaných fotonů samotný vyplývá, pro opticky zředěné roztoky, z Beerova–Lambertova zákona (A = ε · c · l, s molárním absorpčním koeficientem ε, koncentrací c a délkou optické dráhy l); počáteční rychlost fotodegradace lze aproximovat jako úměrnou Φ, spektrálnímu fotonovému toku zdroje světla při dané vlnové délce a absorbanci vzorku.

Předpoklady modelu: Toto platí striktně pouze pro opticky zředěné, homogenní, dobře promíchané vzorky s kvantovým výtěžkem, který je konstantní v celém relevantním spektrálním rozsahu. U pevných látek, koncentrovaných roztoků nebo zakalených suspenzí selhává jednoduchá aproximace Beerova–Lambertova zákona kvůli vzájemnému stínění – proto norma ICH Q1B předepisuje pro pevné látky omezenou tloušťku vrstvy, namísto přímé aplikace výpočtového modelu.

Praktický důsledek: Pouhá číselná shoda aplikované dávky (lux-hodiny, Wh/m²) mezi dvěma různými zdroji světla nezaručuje identický fotochemický účinek, pokud se liší jejich spektra nebo dávkové rychlosti. Spektrální shoda se specifikací Option 1 nebo Option 2 tedy není pouhou regulatorní formalitou, ale je fyzikálně nezbytná k tomu, aby byly výsledky srovnatelné mezi různými zkušebními laboratořemi a typy komor.

1. Předpoklady. Ozařovací komora Option 2 dodává na pozici vzorku ozářenost v blízkém UV záření 40 W/m² (což odpovídá 4 mW/cm², typická hodnota v praxi pro kombinace zářivek s blízkým UV zářením nebo modulů UV-A LED), a zároveň intenzitu osvětlení 75 000 lux ve viditelné oblasti.

2. Model. Dávka H = ozářenost E × čas t, počítaná zvlášť pro UV (cíl 200 Wh/m²) a VIS (cíl 1,2 milionu lux-hodin).

3. Výpočet.
UV kanál: t(UV) = 200 Wh/m² ÷ 40 W/m² = 5 h
VIS kanál: t(VIS) = 1 200 000 lux·h ÷ 75 000 lux = 16 h

4. Výsledek. Cílové hodnoty UV je dosaženo již po 5 hodinách, zatímco cílové hodnoty VIS je dosaženo až po 16 hodinách.

5. Technická interpretace. Pokud jsou oba kanály monitorovány nezávisle a automaticky vypnuty po dosažení cílové dávky, není to problém. Pokud je naopak na oba kanály použita jediná, pevně stanovená doba ozařování 16 hodin, obdrží vzorek v UV oblasti přibližně 640 Wh/m² – více než trojnásobek požadované cílové dávky. Toto je praktický důvod pro odlišné profily degradace mezi laboratořemi, které formálně pracují "podle ICH Q1B", ale používají odlišnou logiku řízení. To podtrhuje, proč jsou samostatně řízené, kontinuálně měřené dávkové kanály výhodnější než pevné časové řízení, jak je implementováno v BS-02+.

Registrace léčivých přípravků (ICH Q1B). Pro každou novou léčivou látku a každý nový hotový léčivý přípravek jsou údaje týkající se fotostability součástí registrační dokumentace. Kritickou procesní proměnnou je zde srovnání mezi studií nucené degradace (pro vývoj metody, záměrně překračující cílovou hodnotu) a potvrzující studií (dávkovanou přesně na cíle ICH), protože oba postupy sledují odlišné účely – identifikaci degradačních cest versus poskytnutí regulačně použitelného údaje.

Biotechnologie a biologika. Proteiny a další velké molekuly se často fotochemicky degradují jinými cestami (oxidace aromatických aminokyselinových zbytků, agregace) než klasické malé molekuly. Zde často nezáleží ani tak na čisté UV dávce, jako spíše na kumulativní expozici VIS záření, protože mnoho biologik je skladováno v lahvičkách s omezenou UV propustností, ale měřitelnou propustností ve viditelném rozsahu.

Veterinární medicína (VICH GL5). Testování fotostability veterinárních léčiv se řídí samostatnou, ale metodologicky téměř totožnou směrnicí; kritická je zde odlišná registrační logika ve srovnání s humánními léčivými přípravky, a to i přes technicky identické uspořádání testu (EMA, VICH GL5).

Kosmetika a dermofarmaceutika. Testování fotostability se zde provádí metodologicky podobným způsobem, avšak mimo přísný rámec ICH, například pro potvrzení stability UV filtrů nebo změny barvy. Kritickou procesní proměnnou je zde často simulace reálné expozice slunečnímu záření, nikoli specifické cíle ICH pro lux/UV.

Smluvní laboratoře (CRO/CDMO). S rostoucím podílem outsourcovaných studií stability roste i význam standardizovaných, GMP dokumentovaných ozařovacích komor s návaznou kalibrací, protože výsledky musí zůstat srovnatelné mezi různými pracovišti.

Vývoj obalů. U testování primárního a tržního obalu, které předpokládá rozhodovací strom ICH Q1B, je kritickou procesní proměnnou spektrální propustnost samotného obalového materiálu – ta určuje, zda může být formulace schválena bez dodatečného upozornění na ochranu před světlem.

Vývoj analytických metod. Studie nucené degradace záměrně generují degradační produkty pro validaci HPLC metod indikujících stabilitu; zde záleží na dostatečně vysoké, ale kontrolované a dokumentované nadměrné dávce, aby vznikly relevantní degradační produkty v analyticky vyhodnotitelné koncentraci.

Fotostabilita v podmínkách chladicího řetězce. Biologika skladovaná při 2–8 °C často vyžadují testování fotostability za současně aktivního chlazení, protože tepelný výkon klasických zdrojů světla by jinak způsobil nežádoucí překryv tepelné a fotolytické degradace.

Neprůhledné a barevné pevné látky. U netransparentních pevných látek přijímá plnou ozářenost pouze vrstva blízko povrchu; hlubší molekulární vrstvy jsou kvůli vlastnímu stínění prakticky nevystaveny záření. Výsledky takových testů proto primárně charakterizují degradaci povrchu (např. změnu zabarvení), nikoli objemovou účinnou látku.

Polotuhé a neplanární lékové formy. Krémy, gely nebo náplasti nelze snadno rozprostřít do tenké vrstvy určené pro pevné látky; zde je nutná přizpůsobená příprava vzorků (např. definovaná tloušťka filmu na průhledném nosiči), aby bylo možné smysluplně aproximovat ozařovací geometrii dle ICH Q1B.

Kombinované produkty. U předplněných injekčních stříkaček, autoinjektorů nebo jiných kombinací léčivo–zařízení může vedle účinné látky fotochemicky reagovat také materiál pouzdra (zežloutnutí, křehnutí), což vyžaduje rozšířené hodnocení nad rámec čisté analytiky účinné látky.

Výchozím bodem pro jakýkoli plán měření není přístroj, ale otázka, jaká fyzikální veličina je pro dané rozhodnutí skutečně potřeba. Prokázání shody s ICH Q1B vyžaduje dvě základní veličiny: fotometrickou osvětlenost (lux) pro viditelnou oblast a radiometrickou ozářenost v rozsahu 320–400 nm (W/m²) pro složku blízkého UV záření, přičemž obě se integrují v čase, aby byla získána kumulativní dávka.

Kde měřit: Na skutečné pozici vzorku, nikoli u lampy nebo stěny komory, a to pomocí senzoru s kosinovou korekcí, aby byly správně zachyceny úhlově závislé efekty.

Které nejistoty měření jsou relevantní: Nejistota kalibrace senzoru (typicky několik procent, s metrologickou návazností na národní etalony, jako je PTB/NIST), spektrální neshoda mezi spektrální citlivostí senzoru a skutečným zdrojem světla a prostorová nejistota měření způsobená polohovou odchylkou uvnitř ozařovací komory.

Kdy postačí širokopásmové měření: Pro průběžné sledování dávky během rutinního testování, pokud již byla spektrální shoda zdroje světla prokázána během kvalifikace zařízení a od té doby se výrazně nezměnila – k tomu postačí kalibrovaný digitální radiometr RMD Pro.

Kdy je vyžadováno spektrální měření: Při počáteční kvalifikaci komory, při změně typu nebo výrobce lampy, při podezření na spektrální drift v průběhu životnosti lampy a při porovnávání různých komor nebo typů zdrojů světla (zářivka vs. LED), protože pouze v takovém případě lze ověřit rozložení mezi dílčími pásmy 320–360 nm a 360–400 nm, což širokopásmový senzor v zásadě neumí – k tomu je vhodný spektroradiometr, jako je UVpad nebo UVpad E.

V kvalifikovaných ozařovacích komorách není dávka řízena pevně stanoveným časovým úsekem, ale nepřetržitě integrujícími senzory, které nezávisle monitorují každý spektrální kanál (VIS a blízké UV) a po dosažení cílové hodnoty ozařování automaticky ukončí. To má technický význam ze dvou důvodů: za prvé to činí aplikovanou dávku nezávislou na stárnutí lampy, znečištění nebo teplotních výkyvech, které by při čistě časovém řízení jinak způsobily nepovšimnuté poddávkování nebo předávkování. Za druhé, nepřetržité zaznamenávání vytváří kompletní, GMP vyhovující záznam skutečně aplikované dávky (křivku dávky v čase, nikoli jedinou koncovou hodnotu), což je relevantní pro požadavky na integritu dat a dokumentaci IQ/OQ použitého testovacího zařízení. Kromě toho je nutná pravidelná rekalibrace a requalifikace použitých senzorů, protože měřicí senzory samy podléhají driftu způsobenému stárnutím – nekalibrovaná „automatizovaná" regulační smyčka jinak spolehlivě poskytuje reprodukovatelně nesprávné, ale konzistentně nesprávné hodnoty. Akreditovaná kalibrace podle DIN EN ISO/IEC 17025:2018-03 zajišťuje tuto metrologickou návaznost.

Kdy jsou nezbytná prostorová nebo časově rozlišená měření: Prostorové mapování ozářenosti je nutné při kvalifikaci větších nebo nově instalovaných komor za účelem prokázání homogenity; časově rozlišené měření se stává relevantním tehdy, když je pro interpretaci na intenzitě závislých efektů důležitá dávková rychlost (nikoli pouze konečná dávka).

Základní přehledová práce Ahmada a spolupracovníků shrnuje fotofyzikální a fotochemické mechanismy fotodegradace léčiv a uvádí je do souvislosti s požadavky ICH:

"Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products", I. Ahmad, M. A. Sheraz, Sofia Ahmed, Zubair Anwar, M. Sikorski, International Journal of Photoenergy, 2016, DOI: 10.1155/2016/8135608.

Maafi a Al-Qarni zkoumali fotokinetiku dakarbazinu a nifedipinu při polychromatickém ozáření a prokázali, že obě látky nesledují klasický řád reakce, nýbrž tzv. η-řádovou kinetiku – přímý experimentální důkaz limitů jednoduchého konceptu reciprocity v oblasti UV záření:

"Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range", M. Maafi, Mohammed Ahmed Al-Qarni, Scientific Reports, 2022, DOI: 10.1038/s41598-022-11570-5.

Ruiu a spolupracovníci testovali finasterid, diklofenak a naproxen při simulovaném slunečním záření podle požadavků ICH a explicitně kvantifikovali fotoprotektivní účinek různých typů obalů – jedna z mála prací, která experimentálně potvrzuje vliv obalu popsaný na této stránce:

"Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure: evaluation of the toxicity trend and of the packaging photoprotection", D. Ruiu, L. Campanella, M. Sammartino, M. Castrucci, G. Visco, Chemistry Central Journal, 2013, DOI: 10.1186/1752-153X-7-181.

Vyhledávač publikací uvádí všechny publikace o farmaceutikách, které známe – lze vyhledávat podle zařízení, oboru a klíčového slova.

• ICH Q1B – Photostability Testing of New Drug Substances and Products, ICH Harmonised Tripartite Guideline, Step 4, 1996 (dokument EMA)
• ICH Q1A(R2) – Stability Testing of New Drug Substances and Products (pokyn EMA)
• VICH GL5 – Stability Testing: Photostability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products (pokyn EMA)
• Ahmad, I. et al. (2016): Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products. International Journal of Photoenergy. DOI: 10.1155/2016/8135608
• Maafi, M.; Al-Qarni, M. A. (2022): Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range. Scientific Reports. DOI: 10.1038/s41598-022-11570-5
• Ruiu, D. et al. (2013): Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure. Chemistry Central Journal. DOI: 10.1186/1752-153X-7-181

Jak probíhá zkoušení fotostability podle ICH Q1B?
Léčivá látka a hotový přípravek jsou vystaveny definovanému množství viditelného světla a blízkého UV záření, zatímco kontrolní vzorek chráněný před světlem prochází za stejných tepelných podmínek. Vzhled, obsah a degradační produkty obou vzorků se poté porovnají, aby se oddělil fotolytický účinek od účinku tepelného.

Jaký zdroj světla je vhodný pro zkoušení podle ICH Q1B?
Přípustné jsou jak zdroje varianty 1 se spektrem podobným D65/ID65 (např. filtrované xenonové nebo halogenidové výbojky), tak kombinace varianty 2 tvořené studeným bílým zdrojem a samostatným zdrojem blízkého UV záření s maximem mezi 350 a 370 nm. Obě varianty jsou z regulačního hlediska rovnocenné, liší se však v praktickém řízení dávky.

Jaká dávka je vyžadována pro potvrzující zkoušku fotostability?
Nejméně 1,2 milionu lux-hodin ve viditelné oblasti a nejméně 200 Wh/m² integrované energie blízkého UV záření (320–400 nm), měřeno v poloze vzorku.

Jaký je rozdíl mezi nucenou degradací a potvrzující zkouškou?
Studie nucené degradace záměrně používají vyšší dávky za účelem identifikace degradačních cest a vývoje analytických metod. Potvrzující studie přesně dodržují cíle ICH a poskytují srovnávací data použitelná pro registrační dokumentaci.

Proč komora nepracuje spolehlivě i přes nominálně dostatečný výkon lampy?
Protože elektrický příkon lampy nic nevypovídá o skutečné ozářenosti v poloze vzorku. Stárnutí lampy, znečištění a geometrie mění skutečnou dávku nezávisle na jmenovitém výkonu; spolehlivou odpověď poskytne pouze měření v poloze vzorku. Proč jmenovitý výkon v zásadě není měřenou veličinou, je odvozeno v části radiometrické veličiny.

Jak se měří použitá dávka světla?
Pomocí kalibrovaných radiometrů (ozářenost, rozsah 320–400 nm) a luxmetrů (osvětlenost) v poloze vzorku, případně alternativně nebo doplňkově pomocí validovaného chemického aktinometrického systému (např. roztoku chinin-hydrochloridu), který udává integrovanou dávku prostřednictvím definované změny absorbance.

Jakou roli hraje obalový materiál při fotostabilitě?
Spektrální propustnost obalu určuje, jaký podíl světla se vůbec dostane ke vzorku. Křemenné sklo je téměř průhledné až do UV oblasti, sodnovápenaté sklo tlumí spodní část blízké UV oblasti a jantarové sklo blokuje širokopásmově až do viditelné oblasti – volba obalu proto přímo určuje výsledek zkoušky.

Platí zákon reciprocity i pro zkoušení fotostability?
Pouze omezeně. Předpokládá, že účinek je určen výhradně součinem ozářenosti a času. U několika zkoumaných léčivých látek však byly prokázány odchylky od jednoduchých kinetických modelů závislé na intenzitě, takže stejné celkové dávky při různých dávkových rychlostech nemusí nutně vést ke stejným degradačním profilům.

Testování fotostability se dotýká několika sousedních oblastí: Fotobiologie a biotechnologie zkoumá účinek záření na živé systémy, nikoli na hotový výrobek, a UV lepení, zalévání a zapouzdřování využívá UV záření jako výrobní nástroj, nikoli jako testovací přístroj. Základy urychleného stárnutí materiálů mimo farmaceutický rámec ICH jsou shrnuty v části Stárnutí vlivem UV záření, stálobarevnost a fotostabilita. Stejné zákony s obráceným cílem – fotonová bilance a kvantový výtěžek v syntéze – jsou popsány v části fotochemie.

Nejste si jisti, zda dávka UV-A a viditelného záření uvedená v testovacím protokolu skutečně dorazí na pozici vzorku ve zvoleném uspořádání – nebo je dokumentován pouze výkon lampy? Pro konfirmační testování dle ICH Q1B/VICH GL5 s automatickým, odděleným omezením dávky pro UV-A a viditelnou oblast je k dispozici BS-02+; pro studie nucené degradace a testování materiálů UV zářením/denním světlem s flexibilně konfigurovatelnými spektrálními rozsahy pak BS-02. Pro počáteční spektrální kvalifikaci zdroje světla a doložení rozložení mezi dílčími pásmy dle ICH Q1B jsou vhodné UVpad a UVpad E, a pro průběžné sledování širokopásmové dávky při rutinním provozu kvalifikovaných komor RMD Pro. Kontaktujte nás ohledně Vašeho testovacího úkolu.