藥品光穩定性：依 ICH Q1B 進行測試

ICH Q1B 準則描述了新活性物質及藥品之光穩定性測試。該準則規定了可見光與近紫外線之最低曝露量，並區分兩種曝露方式。為達成可重現之測試，光譜分佈、累積曝露量、樣品溫度、包裝狀態與文件記錄必須一併加以控制。本頁將相關要求與其量測實作方式進行說明。

與藥品議題無關之材料及色料老化，請參閱 紫外線老化與色彩耐久性。

光穩定性測試檢驗的是光化學反應：具有適當色基（例如芳香環、羰基、共軛系統）的分子會吸收 UV 或可見光範圍內的光子，因而被激發至電子激發態。從此狀態出發，可能發生後續反應——光解、光氧化（常涉及溶解氧）、異構化或鍵斷裂——導致降解產物、變色或活性物質流失。物質是否反應以及反應強度取決於其吸收光譜、量子產率及其所處的基質。

ICH Q1B 要求原料藥與最終產品暴露於涵蓋可見光範圍及近紫外線範圍（320 至 400 nm）之明確光照條件下，因為許多藥用色基正是在此過渡區域吸收。同時，會在相同的熱條件下進行一組避光對照樣品（通常以鋁箔包覆）。僅計算受照樣品與避光對照組之間的差異作為光解效應——藉此排除在往往長達數小時的照射過程中發生的純熱降解效應。外觀、溶液之澄清度／顏色、含量及降解產物，皆採用經驗證可用於光化學降解產物之方法進行評估。

六步驟測試程序

1. 定義測試品項與包裝層級。
2. 記錄所採用之 ICH Q1B 選項及輻射源。
3. 分別記錄可見光曝露量與 UV 曝露量。
4. 考量樣品溫度，並在適用情況下設置避光對照組。
5. 記錄均勻度、量測位置以及感測器之校正狀態。
6. 以可追溯方式記錄終點、偏差與結果。

ICH Q1B 定義了兩種允許使用的光源選項，兩者皆旨在模擬日光或室內間接日光，但技術上截然不同（ICH Q1B Guideline, EMA/ICH）：

選項一使用單一光源，其發射光譜類似 D65/ID65 標準——例如複合式日光螢光燈、氙弧燈或金屬鹵化物燈。D65 是國際公認的室外日光標準——ICH Q1B 在其 1996 年版本中，針對此標準參照 ISO 10977（1993）。該標準後來已被撤回，因此以 ICH Q1B 本身對光源的描述為準。ID65 則是室內間接日光對應的等效標準。若有必要，會使用濾光片去除 320 nm 以下的輻射。

選項二結合兩種獨立光源：一種是符合 ICH Q1B 所述冷白特性的冷白螢光燈，另一種是光譜分佈為 320 至 400 nm、發射峰值介於 350 至 370 nm 之間的近紫外線螢光燈，且需在 320 至 360 nm 與 360 至 400 nm 兩個波段皆具有相當比例的輻射能量。現代照射腔室越來越多以白光 LED 模組（可見光範圍）搭配 UV-A LED 來實現這些功能，或繼續採用傳統的近紫外線螢光燈。

選項一與選項二比較

上述數值為該指導原則常見的解讀方式。實際應以現行有效版本的 ICH Q1B 及各測試計畫中的規定為準。

照度（lux）與累積光劑量（lux-hours）。 Lux 是以人眼敏感度 V(λ) 加權的光度學量。它與光化學效率並無直接關聯，因為藥物成分的吸收光譜通常與人眼光視效率光譜不相符。儘管如此，lux-hours 仍是 ICH Q1B 於可見光範圍所要求的參考量（至少 1,200,000 lux-hours），因為使用已校正、普遍可取得的照度計即可統一量測。

UV-A 輻照度（W/m²）與 UV 劑量（Wh/m²）。 320 至 400 nm 範圍對許多藥物色原體顯示出最高的光化學反應性。ICH Q1B 於此範圍要求至少 200 Wh/m² 的積分能量。由於此量是直接以輻射度學術語定義（並非以視覺加權），因此可直接與藥物成分的吸收光譜相關聯。

光源之光譜分佈。 兩個具有相同積分劑量的光源，若其光譜分佈不匹配，仍可能產生不同的光化學效應——例如若某燈管的能量峰值位於 355 nm 而非 370 nm，且藥物成分於該範圍的吸收特性差異甚大。因此 ICH Q1B 不僅規定總劑量，亦規定 320 至 360 nm 及 360 至 400 nm 子波段的最低分佈量。

樣品溫度。 若無溫度控制（通常為 25 °C ± 5 °C），則無法區分熱效應與光解效應；暗對照組即提供此項比對之參考值。

樣品層厚度。 依 ICH Q1B，固體樣品通常鋪展厚度不超過約 3 mm，因為依照 Beer–Lambert 定律，隨著層厚增加，僅表面附近的分子層能接收到完整輻照度（自遮蔽效應）。

照射腔室內輻射照射之均勻性。 特別是在較大型或可進入式的腔室中，邊緣與中心位置間的輻照度可能有顯著差異；若無均勻性驗證，則無法確知個別樣品位置實際接收到的劑量為何。

燈管的電功率並非光學劑量。 燈管的瓦特數描述的是所消耗的電功率，而非實際到達樣品位置的輻照度。反射器污染、燈管老化、距離及安裝幾何配置會顯著改變實際輻照度，而額定功率卻不會有任何變化。唯一可靠的說法，是在實際樣品位置使用已校正的輻射計或光譜輻射計進行的量測。

若缺乏劑量控制，單靠時間值並不足夠。 固定的曝露時間僅在輻照度保持恆定的情況下才有效。由於燈管會老化且反射器會受到污染，輻照度會隨使用期限而下降——若採用固定時間控制，實際施加的劑量可能在不知不覺中低於目標值。因此 ICH Q1B 明確允許兩種等效的方法：搭配經驗證的化學光度計進行曝露，或使用已校正的輻射計／照度計持續監測，直至達到目標劑量為止。

沒有單一的選項 1 光源類型能同時精確達到兩個目標值。 真實 D65/ID65 日光中 UV-A 與可見光成分的比例，與 ICH 兩個目標值（VIS 為 120 萬 lux-hours，UV 為 200 Wh/m²）所隱含的比例並不相符。若持續照射至達到 VIS 目標值，經過濾的 D65/ID65 氙燈光源常會導致相當程度的 UV 過度曝露（實務上曾有報告指出，依光源不同，UV 劑量過度曝露可高於目標值數百個百分點），而反向控制方式則會導致 VIS 目標值未達成（Atlas Application Guide AG103, n.d.）。在實務上，必須刻意決定將哪一個目標值設定為限制值，或者——如選項 2 常見的做法——使用兩個獨立控制劑量的通道。

互易律（Bunsen–Roscoe 定律）並非毫無例外地成立。 該定律假設光化學效應僅取決於輻照度與時間的乘積（即劑量），而不論是低強度長時間作用，或高強度短時間作用。然而，對於許多藥物成分而言，已證實在多色輻射照射下的光動力學會偏離簡單的反應級數，並出現與強度相關的效應，這些效應可能源自於競爭性的後續反應、激發態的飽和效應，或高劑量率下的氧消耗（Maafi & Al-Qarni, 2022）。因此，由兩種不同強度方案所得到的相同總劑量，並不必然產生相同程度的降解。

在實際樣品位置之外進行量測是不夠的。 位於腔室壁面或燈管附近的感測器所量測到的輻照度，與樣品表面的輻照度並不相同，尤其是當距離、入射角或其他樣品造成的遮蔽有所變化時。因此，在樣品位置使用具餘弦修正功能的感測器是必要的前提條件。

容器與包裝材料的影響常被低估。 一個被描述為「透明」的容器，會依材質不同而濾除不同比例的近紫外線範圍——若在選擇樣品容器時未考慮此點，便會產生一種在真實包裝情境中並不存在的人為保護效應。

樣品容器的光譜穿透率決定了光源發射的光譜中有多少部分能實際到達樣品──這與輻射計在容器外部測得的輻照度無關。石英玻璃幾乎無損地穿透直到 UV-C 範圍，因此適合用於測試未包裝的原料藥；ICH Q1B 規定此類測試須使用化學惰性、透明的容器。硼矽玻璃在約 300 nm 處呈現明顯的穿透邊界，因此可讓大部分近紫外線範圍（320～400 nm）通過，同時吸收較短波長的紫外線。鈉鈣玻璃（標準玻璃）的穿透邊界位於較高波長處，約在 310～320 nm，因此已會削弱較低近紫外線波段中相當比例的部分。棕色玻璃可廣泛吸收直到可見光範圍（常至 450～500 nm），並刻意用於遮光保護。透明塑膠，例如 PET 或 PVC，會依材料不同而呈現不同的紫外線截止波長，且此截止波長還可能因塑膠中所含的紫外線穩定劑而進一步偏移。因此，對於在初級包裝外測試未包裝原料藥的情況，ICH Q1B 規定須使用在相關光譜範圍內具穿透性的透明容器（通常為石英）；而對於在其初級與市售包裝中測試最終產品的情況，包裝本身的穿透率即為受測項目的一部分，因為這正回答了 ICH Q1B 決策樹中所提出的問題：該包裝是否能提供足夠的遮光保護。

初級光化學步驟可以用光子能量來描述：

E_photon = h · c / λ

其中 h 為普朗克常數，c 為光速，λ 為波長。波長越短，光子能量越高；在近紫外線範圍（320 至 400 nm）內，光子能量約為 3.1 至 3.9 eV，足以使許多有機鍵產生電子躍遷激發，但通常不足以直接使其發生均裂——實際的鍵斷裂通常是透過激發態的後續光化學反應而發生。

吸收的光子實際導致化學轉化的效率，可用光化學量子產率來描述：

Φ = (轉化的分子數) / (吸收的光子數)

對於光學稀薄溶液而言，吸收的光子數本身可由 Beer–Lambert 定律（A = ε · c · l，其中 ε 為摩爾吸光係數，c 為濃度，l 為光程長度）求得；光降解的初始速率可近似為與 Φ、光源在相關波長處的光譜光子通量，以及樣品的吸光度成正比。

模型假設：嚴格而言，此關係僅適用於光學稀薄、均質且充分混合的樣品，且其量子產率在相關光譜範圍內保持恆定。對於固體、濃縮溶液或渾濁懸浮液，由於自我遮蔽效應，簡單的 Beer–Lambert 近似法將失效——這也是為何 ICH Q1B 對固體規定了有限的層厚，而非直接套用模型計算的原因。

實務上的影響：若兩種不同光源的光譜或劑量率不同，即使其施加劑量（lux-hours、Wh/m²）數值相符，也無法保證產生相同的光化學效應。因此，符合 Option 1 或 Option 2 規範的光譜一致性，並非僅是法規上的形式要求，而是使不同測試實驗室與試驗箱型號之間的結果具有可比性所必需的物理條件。

1. 假設條件。Option 2 照射腔室在樣品位置處提供近紫外線輻照度 40 W/m²（相當於 4 mW/cm²，此為近紫外線螢光燈管或 UV-A LED 模組組合在實務上的典型值），以及可見光範圍內 75,000 lux 的照度。

2. 模型。劑量 H = 輻照度 E × 時間 t，分別針對 UV（目標 200 Wh/m²）與 VIS（目標 1,200,000 lux·h）進行計算。

3. 計算。
UV 通道：t(UV) = 200 Wh/m² ÷ 40 W/m² = 5 h
VIS 通道：t(VIS) = 1,200,000 lux·h ÷ 75,000 lux = 16 h

4. 結果。UV 目標值於 5 小時後即已達成，而 VIS 目標值則要到 16 小時後才能達成。

5. 技術解讀。若兩個通道分別獨立監測，並在各自達到目標劑量後自動關閉，則不會有問題。但若對兩個通道都採用單一、固定的 16 小時曝露時間，樣品在 UV 範圍內將接收到約 640 Wh/m² 的劑量——超過所需目標劑量的三倍。這是造成名義上皆「依照 ICH Q1B」進行測試，卻因採用不同控制邏輯的實驗室之間出現劣化曲線差異的實務相關原因。這也說明了為何獨立控制、連續量測的劑量通道優於固定時間控制，如 BS-02+ 中所實現的方式。

藥品上市許可（ICH Q1B）。對於每一種新藥物質及每一種新製劍成品，與光穩定性相關的數據皆為上市許可檔案的一部分。此處的關鍵製程變數在於強制降解試驗（用於方法開發，刻意超過目標值）與確認性試驗（精確依 ICH 目標劑量）之間的比較，因為兩者的目的不同——前者為找出降解途徑，後者則為提供可供法規使用的數值。

生物技術與生物製劍。蛋白質及其他大分子常透過與傳統小分子不同的光化學途徑降解（芳香族胺基酸殘基氧化、聚集）。此處重要的往往不是純粹的 UV 劑量，而是累積的 VIS 曝露量，因為許多生物製劍儲存於對 UV 穿透率有限、但在可見光範圍內具有可測穿透率的小瓶中。

獸醫藥品（VICH GL5）。獸用藥品的光穩定性測試遵循一項獨立但方法上幾乎相同的指引；此處的關鍵在於與人用藥品相比截然不同的註冊邏輯，儘管測試設置在技術上完全相同（EMA, VICH GL5）。

化妝品與皮膚用藥。此處的光穩定性測試在方法上相似，但並不受嚴格的 ICH 框架約束，例如用以確認紫外線濾光劑的穩定性或顏色變化。關鍵製程變數往往是模擬真實日光曝露，而非 ICH 特定的照度／UV 目標值。

委託實驗室（CRO／CDMO）。隨著委外穩定性研究比例的增加，具備計量溯源校正、符合 GMP 文件要求且標準化的照射腔室的重要性也隨之提升，因為不同場所之間的結果必須保持可比性。

包裝開發。對於 ICH Q1B 決策樹所規定的初級包裝及市售包裝測試而言，包裝材料本身的光譜穿透率是關鍵製程變數——它決定了一項配方是否可在不附加額外遮光聲明的情況下獲得核准。

分析方法開發。強制降解試驗刻意產生降解產物，以驗證具穩定性指示能力的 HPLC 方法；此處重要的是要有足夠高、但受控且有文件記錄的過量劑量，以在可供分析評估的濃度下產生相關的降解產物。

冷鏈條件下的光穩定性。 於 2 至 8 °C 儲存之生物製劑，通常需要在同時啟動冷卻的條件下進行光穩定性測試，因為傳統光源所產生之熱量，否則會造成熱降解與光解降解之非預期重疊。

不透明及有色固體。 對於非透明固體而言，僅表層附近能接受到完整的輻照度；由於自身遮蔽效應，較深層的分子幾乎未受到照射。因此，此類測試之結果主要反映表面降解特性（例如變色），而非整體活性成分之降解情形。

半固體及非平面劑型。 乳膏、凝膠或貼片無法輕易鋪展成適用於固體之薄層；此時需要採用經調整之樣品製備方式（例如於透明載體上形成明確厚度之薄膜），以有意義地近似 ICH Q1B 之照射幾何條件。

組合產品。 對於預填充式針筒、自動注射器或其他藥品—裝置組合產品而言，除活性成分外，其外殼材料亦可能發生光化學反應（黃化、脆化），因此需要進行超出純粹活性成分分析範圍之延伸評估。

任何量測計畫的出發點並非設備本身，而是當下決策實際需要哪種物理量。要證明符合 ICH Q1B，需要兩個基本量：可見光範圍的光度照度（lux），以及近紫外線部分於 320–400 nm 範圍內的輻射輻照度（W/m²），兩者皆須對時間積分以得出累積劑量。

應在何處量測：應於實際樣品所在位置量測，而非於燈管或腔室壁面，並須使用經餘弦修正的感測器，以正確捕捉角度相依效應。

相關的量測不確定度有哪些：感測器的校正不確定度（通常為數個百分比，可溯源至如 PTB/NIST 等國家標準）、感測器響應曲線與實際光源之間的光譜失配，以及樣品腔室內位置偏差所導致的空間量測不確定度。

寬頻量測何時足夠：在設備驗證期間已證明光源的光譜符合性、且此後未發生顯著變化的情況下，於例行測試中進行持續劑量監控時，一台已校正的 RMD Pro 數位輻射計 即足以應付此需求。

何時需要光譜量測：於腔室初次驗證時、更換燈管型號或製造商時、懷疑燈管使用壽命期間發生光譜漂移時，以及比較不同腔室或不同光源類型（螢光燈管與 LED）時，因為只有這樣才能驗證 320–360 nm 與 360–400 nm 子波段內的分布情況——這是寬頻感測器基本上無法做到的——此時適合使用如 UVpad 或 UVpad E 之類的光譜輻射計。

在經驗證的照射腔室中，劑量並非以固定時間長度控制，而是透過持續積分的感測器，獨立監控每個光譜通道（VIS 與近紫外線），並在達到目標值後自動終止照射。這在技術上具有兩項重要意義：首先，它使所施加的劑量不受燈管老化、污染或溫度波動影響，否則單純以時間控制將導致難以察覺的劑量不足或過量。其次，持續記錄可產生完整、符合 GMP 要求的實際施加劑量紀錄（劑量對時間曲線，而非單一終值），這對於資料完整性要求以及所用測試設備的 IQ/OQ 文件而言具有重要意義。此外，還須定期對所使用的感測器進行重新校正與再驗證，因為量測感測器本身亦會受到老化漂移的影響——未經校正的「自動化」控制迴路，否則只會可靠地持續提供可重現、但一致錯誤的數值。依據 DIN EN ISO/IEC 17025:2018-03 進行的認證校正可建立此計量溯源性。

何時需要空間或時間解析量測：在驗證較大型或新安裝的腔室時，需進行輻照度的空間分布量測，以證明均勻性；而當劑量率（而非僅最終劑量）對於解讀強度相依效應具有重要意義時，時間解析量測便變得相關。

Ahmad 及其同事所發表的基礎性綜述文章總結了藥物光降解的光物理與光化學機制，並將其與 ICH 要求相互對應：

「Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products」，I. Ahmad, M. A. Sheraz, Sofia Ahmed, Zubair Anwar, M. Sikorski，International Journal of Photoenergy，2016，DOI：10.1155/2016/8135608。

Maafi 與 Al-Qarni 研究了 dacarbazine 及 nifedipine 在多色光照射下的光反應動力學，結果顯示這兩種物質並不遵循典型的反應級數，而是所謂的 η 級動力學──這是紫外線範圍內簡單互易性概念之限制的直接實驗證據：

「Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range」，M. Maafi, Mohammed Ahmed Al-Qarni，Scientific Reports，2022，DOI：10.1038/s41598-022-11570-5。

Ruiu 及其同事依照 ICH 要求，在模擬陽光下測試了 finasteride、diclofenac 與 naproxen，並明確量化了不同包裝的光保護效果──這是少數以實驗證實本頁所描述之包裝影響的論文之一：

「Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure: evaluation of the toxicity trend and of the packaging photoprotection」，D. Ruiu, L. Campanella, M. Sammartino, M. Castrucci, G. Visco，Chemistry Central Journal，2013，DOI：10.1186/1752-153X-7-181。

文獻檢索工具列出了我們所知的所有藥品相關文獻──可依裝置、領域與關鍵字進行搜尋。

• ICH Q1B – Photostability Testing of New Drug Substances and Products, ICH Harmonised Tripartite Guideline, Step 4, 1996（EMA 文件）
• ICH Q1A(R2) – Stability Testing of New Drug Substances and Products（EMA 指引）
• VICH GL5 – Stability Testing: Photostability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products（EMA 指引）
• Ahmad, I. et al. (2016): Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products. International Journal of Photoenergy. DOI: 10.1155/2016/8135608
• Maafi, M.; Al-Qarni, M. A. (2022): Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range. Scientific Reports. DOI: 10.1038/s41598-022-11570-5
• Ruiu, D. et al. (2013): Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure. Chemistry Central Journal. DOI: 10.1186/1752-153X-7-181

ICH Q1B 光穩定性測試如何進行？
將原料藥與製劑成品暴露於規定劑量的可見光與近紫外線輻射下，同時使用避光對照樣品在相同的熱條件下進行測試。之後比較兩組樣品的外觀、含量及降解產物，以區分光解作用與熱作用的影響。

哪種光源適用於 ICH Q1B 測試？
可採用選項一（Option 1）具 D65/ID65 類光譜的光源（例如經過濾的氙燈或金屬鹵化物燈），或選項二（Option 2）冷白光源與峰值介於 350 至 370 nm 之間的獨立近紫外光源組合，兩者在法規上皆屬有效，惟在實際劑量控制方式上有所不同。

確效性光穩定性測試所需的劑量為多少？
可見光範圍至少需達 1,200,000 lux-hour，且積分近紫外能量（320–400 nm）至少需達 200 Wh/m²，並須於樣品位置量測。

強制降解測試與確效性測試有何不同？
強制降解研究刻意採用較高劑量，以找出降解途徑並開發分析方法；確效性研究則嚴格遵循 ICH 目標，提供可用於上市許可申請文件的比較數據。

為何燈管功率標稱值足夠，照射箱仍無法穩定運作？
因為燈管的電功率並不能反映樣品位置的實際輻照度。燈管老化、污染及幾何配置皆會改變實際劑量，而與標稱功率無關；唯有在樣品位置進行實際量測才能提供可靠的答案。關於為何功率標稱值本質上並非量測量的原因，詳見 輻射度量。

如何量測所施加的光劑量？
透過已校正的輻射計（輻照度，320–400 nm 範圍）與照度計（照度）於樣品位置進行量測，亦可搭配或替代使用經驗證的化學光化學劑量計系統（例如鹽酸奎寧溶液），其藉由吸光度的特定變化來指示累積劑量。

包裝材料在光穩定性中扮演什麼角色？
包裝的光譜穿透率決定了實際到達樣品的光比例。石英玻璃幾乎在紫外線範圍內都具高穿透性，鈉鈣玻璃會削弱較低波段的近紫外線，而棕色玻璃則會在寬頻範圍內阻擋光線，甚至延伸至可見光範圍——因此包裝的選擇會直接影響測試結果。

互易律是否也適用於光穩定性測試？
僅在有限範圍內適用。該定律假設效應僅取決於輻照度與時間的乘積。然而，針對多種原料藥的研究顯示，存在與強度相關的偏差，無法完全符合簡單動力學模型，因此相同的總劑量在不同劑量率下未必會產生相同的降解特徵。

光穩定性測試與幾個相鄰領域有所關聯：光生物學與生物技術探討輻射對活體系統而非成品的影響，而紫外線黏接、灌封與封裝則將紫外線作為製造工具而非測試儀器來使用。在藥品 ICH 框架之外的加速材料老化基礎知識，彙整於紫外線老化、耐色牢度與光穩定性之中。相同的定律但目標相反──合成中的光子平衡與量子產率──則涵蓋於光化學之下。

不確定測試方案中指定的 UV-A 與可見光劑量在所選裝置中是否確實到達樣品位置——還是僅記錄了燈管功率？針對依據 ICH Q1B/VICH GL5 之確認性測試，並針對 UV-A 與可見光範圍分別自動截止劑量，可選用 BS-02+；若為強制降解研究與 UV／日光材料測試，並需彈性設定光譜範圍，則可選用 BS-02。對於光源的初步光譜鑑定，以及展示其在 ICH Q1B 子波段中的分佈，UVpad 與 UVpad E 皆為合適之選擇，而在已鑑定腔室的例行運作中進行持續的寬頻劑量監測，則可選用 RMD Pro。與我們聯繫，討論您的測試任務。