Photostabilité pharmaceutique : essais selon l'ICH Q1B

La ligne directrice ICH Q1B décrit les essais de photostabilité pour les nouvelles substances actives et les médicaments. Elle fixe des expositions minimales à la lumière visible et au proche UV et distingue deux options d'exposition. Pour un essai reproductible, la distribution spectrique, l'exposition énergétique cumulée, la température de l'échantillon, l'état de l'emballage et la documentation doivent être contrôlés ensemble. Cette page situe les exigences et leur mise en œuvre métrologique dans leur contexte.

Le vieillissement des matériaux et des colorants en dehors de la question pharmaceutique est traité sous Vieillissement UV et solidité des couleurs.

Les essais de photostabilité examinent des réactions photochimiques : une molécule dotée d'un chromophore approprié (par exemple un cycle aromatique, un groupe carbonyle, un système conjugué) absorbe un photon dans le domaine UV ou visible et se trouve ainsi portée à un état électroniquement excité. À partir de cet état, des réactions secondaires peuvent se produire – photolyse, photo-oxydation (impliquant souvent l'oxygène dissous), isomérisation ou rupture de liaison – conduisant à des produits de dégradation, à un changement de couleur ou à une perte de substance active. La question de savoir si et dans quelle mesure une substance réagit dépend de son spectre d'absorption, de son rendement quantique et de la matrice dans laquelle elle se trouve.

L'ICH Q1B exige que la substance active et le produit fini soient exposés à une exposition lumineuse définie couvrant à la fois le domaine visible et le proche UV (320–400 nm), car de nombreux chromophores pharmaceutiques absorbent précisément dans cette zone de transition. Parallèlement, un échantillon témoin protégé de la lumière (généralement enveloppé dans une feuille d'aluminium) est soumis à des conditions thermiques identiques. Seule la différence entre l'échantillon irradié et le témoin obscur est considérée comme un effet photolytique – ceci permet d'isoler les effets de dégradation purement thermique survenant pendant l'exposition, souvent longue de plusieurs heures. L'aspect, la limpidité/couleur des solutions, le dosage et les produits de dégradation sont évalués au moyen d'une méthode validée pour les produits de dégradation photochimique.

La procédure d'essai en six étapes

1. Définir l'échantillon à tester et le niveau de conditionnement.
2. Documenter l'option ICH Q1B appropriée et les sources de rayonnement.
3. Enregistrer séparément l'exposition visible et l'exposition UV.
4. Tenir compte de la température de l'échantillon et, le cas échéant, d'un témoin obscur.
5. Documenter l'uniformité, les positions de mesure et l'état d'étalonnage des capteurs.
6. Consigner de manière traçable le point final, les écarts et le résultat.

La ligne directrice ICH Q1B définit deux options de sources lumineuses autorisées, toutes deux destinées à simuler la lumière du jour ou la lumière du jour intérieure indirecte, mais techniquement assez différentes (ligne directrice ICH Q1B, EMA/ICH) :

L'option 1 utilise une seule source lumineuse dont l'émission se rapproche de la norme D65/ID65 – par exemple une lampe fluorescente combinée de lumière du jour, une lampe à arc au xénon ou une lampe aux halogénures métalliques. Le D65 est la norme internationalement reconnue pour la lumière du jour extérieure – pour cela, l'ICH Q1B renvoie, dans sa version de 1996, à la norme ISO 10977 (1993). Cette norme a depuis été retirée, si bien que c'est la description de la source lumineuse figurant dans l'ICH Q1B elle-même qui fait foi. Le ID65 est l'équivalent correspondant pour la lumière du jour intérieure indirecte. Le rayonnement inférieur à 320 nm est éliminé par des filtres si nécessaire.

L'option 2 combine deux sources lumineuses distinctes : une lampe fluorescente blanc froid présentant la caractéristique « blanc froid » décrite dans l'ICH Q1B, et une lampe fluorescente proche UV distincte avec une distribution spectrale de 320 à 400 nm et un maximum d'émission compris entre 350 et 370 nm, une proportion significative de l'énergie rayonnante étant requise à la fois dans les bandes 320-360 nm et 360-400 nm. Les chambres modernes réalisent de plus en plus ces fonctions avec des modules à LED blanches (domaine visible) combinés à des LED UV-A, ou continuent d'utiliser des lampes fluorescentes proche UV classiques.

Comparaison entre l'option 1 et l'option 2

Les valeurs indiquées correspondent à l'interprétation courante de la ligne directrice. Ce qui prévaut est l'édition en vigueur de l'ICH Q1B et les spécifications du plan d'essai concerné.

Éclairement lumineux (lux) et dose lumineuse cumulée (lux-heures). Le lux est une grandeur photométrique pondérée par la sensibilité de l'œil humain, V(λ). Il ne présente pas de corrélation directe avec l'efficacité photochimique, car le spectre d'absorption d'une substance pharmaceutique ne correspond généralement pas au spectre d'efficacité lumineuse humaine. Les lux-heures constituent néanmoins la grandeur de référence exigée par l'ICH Q1B pour le domaine visible (minimum 1,2 million de lux-heures), car elle est mesurable de manière homogène à l'aide de luxmètres étalonnés et largement disponibles.

Éclairement énergétique UV-A (W/m²) et dose UV (Wh/m²). La plage de 320 à 400 nm présente la réactivité photochimique la plus élevée pour de nombreux chromophores pharmaceutiques. L'ICH Q1B exige ici au moins 200 Wh/m² d'énergie intégrée. Comme cette grandeur est définie directement en termes radiométriques (et non pondérée visuellement), elle peut être mise en relation directe avec les spectres d'absorption de la substance pharmaceutique.

Distribution spectrale de la source lumineuse. Deux sources lumineuses présentant une dose intégrée identique peuvent produire des effets photochimiques différents si leur distribution spectrale ne correspond pas – par exemple si une lampe présente son maximum d'énergie à 355 nm au lieu de 370 nm et que la substance pharmaceutique absorbe très différemment dans cette plage. C'est pourquoi l'ICH Q1B spécifie non seulement une dose totale, mais également une répartition minimale entre les sous-bandes 320 à 360 nm et 360 à 400 nm.

Température de l'échantillon. Sans régulation de température (typiquement 25 °C ± 5 °C), les effets thermiques et photolytiques ne peuvent pas être différenciés ; le témoin obscurité fournit la valeur de référence à cet effet.

Épaisseur de la couche d'échantillon. Selon l'ICH Q1B, les solides sont généralement étalés sur une épaisseur ne dépassant pas environ 3 mm, car avec l'augmentation de l'épaisseur de la couche, conformément à la loi de Beer-Lambert, seules les couches moléculaires proches de la surface reçoivent l'éclairement énergétique complet (auto-ombrage).

Homogénéité de l'irradiation dans la chambre d'irradiation. En particulier dans les chambres plus grandes ou accessibles, l'éclairement énergétique peut varier considérablement entre les positions périphériques et centrales ; sans démonstration de l'homogénéité, on ne sait pas quelle dose les différentes positions d'échantillons ont réellement reçue.

La puissance électrique de la lampe n'est pas une dose optique. La puissance en watts d'une lampe décrit la puissance électrique absorbée, et non l'éclairement énergétique réellement présent au niveau de l'échantillon. L'encrassement du réflecteur, le vieillissement de la lampe, la distance et la géométrie de montage modifient considérablement l'éclairement énergétique réel sans qu'il y ait de changement de la puissance nominale. Seule une mesure réalisée à l'emplacement réel de l'échantillon, à l'aide d'un radiomètre ou d'un spectroradiomètre étalonné, permet une affirmation fiable.

Une valeur de durée seule ne suffit pas sans contrôle de la dose. Une période d'exposition fixe n'est valable que tant que l'éclairement énergétique reste constant. Comme les lampes vieillissent et que les réflecteurs s'encrassent, l'éclairement énergétique diminue au cours de la durée de vie – avec une commande à durée fixe, la dose réellement appliquée passerait alors sous la valeur cible sans que cela soit détecté. L'ICH Q1B autorise donc explicitement deux approches équivalentes\u00a0: l'exposition en parallèle d'un actinomètre chimique validé, ou la surveillance continue à l'aide de radiomètres/luxmètres étalonnés jusqu'à atteindre la dose cible.

Aucun type de source lumineuse de l'option 1 ne peut atteindre exactement les deux valeurs cibles en même temps. Le rapport entre la teneur en UV-A et la teneur visible de la lumière du jour réelle D65/ID65 ne correspond pas au rapport implicite des deux valeurs cibles de l'ICH (1,2 million de lux-heures VIS contre 200 Wh/m² UV). Si l'irradiation est poursuivie jusqu'à ce que la valeur cible VIS soit atteinte, les sources au xénon filtrées D65/ID65 entraînent souvent une surexposition UV considérable (en pratique, des surexpositions de la dose UV de plusieurs centaines de pour cent au-dessus de la cible ont été rapportées, selon la source), tandis que l'approche de contrôle inverse ne permet pas d'atteindre la valeur cible VIS (Atlas Application Guide AG103, n.d.). En pratique, il faut décider délibérément quelle valeur cible est considérée comme limitante, ou bien – comme cela est courant avec l'option 2 – utiliser deux canaux dosés indépendamment.

La loi de réciprocité (loi de Bunsen-Roscoe) ne s'applique pas sans exception. Elle suppose que l'effet photochimique ne dépend que du produit de l'éclairement énergétique et de la durée (la dose), indépendamment du fait qu'une faible intensité agisse longtemps ou qu'une forte intensité agisse brièvement. Pour de nombreuses substances actives, il a toutefois été démontré que la photocinétique sous irradiation polychromatique s'écarte d'ordres de réaction simples, avec des effets dépendant de l'intensité pouvant résulter de réactions consécutives concurrentes, d'effets de saturation des états excités ou de la consommation d'oxygène à des débits de dose élevés (Maafi & Al-Qarni, 2022). Une dose totale identique issue de deux protocoles d'intensité différente ne produit donc pas nécessairement un degré de dégradation identique.

Une mesure effectuée en dehors de l'emplacement réel de l'échantillon est insuffisante. Un capteur situé sur la paroi de la chambre ou à proximité de la lampe ne mesure pas le même éclairement énergétique que la surface de l'échantillon, en particulier lorsque la distance, l'angle d'incidence ou l'ombrage par d'autres échantillons varient. Des capteurs à correction cosinus placés à l'emplacement de l'échantillon sont une condition préalable à cet égard.

Le matériau du contenant et de l'emballage est souvent sous-estimé. Un récipient décrit comme « transparent » filtre une proportion variable du domaine proche UV selon le matériau – si cela n'est pas pris en compte lors du choix du contenant de l'échantillon, il en résulte un effet protecteur artificiel qui n'existe pas dans le scénario d'emballage réel.

La transmission spectrale du récipient d'échantillon détermine quelle partie du spectre émis par la source lumineuse atteint réellement l'échantillon – indépendamment de l'éclairement énergétique mesuré par le radiomètre à l'extérieur du récipient. Le verre de quartz transmet presque sans perte jusque dans le domaine UV-C et convient donc à l'essai de la substance médicamenteuse non emballée ; l'ICH Q1B exige à cet effet des récipients chimiquement inertes et transparents. Le verre borosilicaté présente une nette limite de transmission aux alentours de 300 nm et laisse ainsi passer la majeure partie du domaine proche UV (320–400 nm), tout en absorbant les UV de longueur d'onde plus courte. Le verre sodocalcique (verre standard) a sa limite de transmission à des longueurs d'onde plus élevées, aux alentours de 310–320 nm, et atténue donc déjà une part importante de la bande proche UV inférieure. Le verre ambré absorbe sur une large bande jusque dans le domaine visible (souvent jusqu'à 450–500 nm) et est utilisé délibérément pour la protection contre la lumière. Les plastiques transparents tels que le PET ou le PVC présentent des longueurs d'onde de coupure UV variables selon le matériau, qui peuvent en outre être décalées par des stabilisants UV présents dans le plastique. Pour l'essai de la substance médicamenteuse non emballée en dehors de l'emballage primaire, l'ICH Q1B exige donc des récipients transparents et perméables dans le domaine spectral pertinent (généralement du quartz) ; pour l'essai du produit fini dans son emballage primaire et commercial, la transmission de l'emballage lui-même fait partie de l'objet de l'essai, puisqu'elle répond à la question posée dans l'arbre de décision de l'ICH Q1B, à savoir si l'emballage offre une protection adéquate contre la lumière.

L'étape photochimique primaire peut être décrite par l'énergie du photon :

E_photon = h · c / λ

où h est la constante de Planck, c est la vitesse de la lumière et λ est la longueur d'onde. Les longueurs d'onde plus courtes transportent des photons plus énergétiques ; dans le domaine du proche UV (320 à 400 nm), l'énergie des photons est d'environ 3,1 à 3,9 eV, ce qui est suffisant pour exciter électroniquement de nombreuses liaisons organiques, mais généralement insuffisant pour les rompre directement de manière homolytique – la rupture de liaison proprement dite résulte généralement de réactions photochimiques consécutives à partir de l'état excité.

L'efficacité avec laquelle les photons absorbés conduisent réellement à une conversion chimique est décrite par le rendement quantique photochimique :

Φ = (nombre de molécules converties) / (nombre de photons absorbés)

Le nombre de photons absorbés découle lui-même, pour des solutions optiquement diluées, de la loi de Beer-Lambert (A = ε · c · l, avec le coefficient d'absorption molaire ε, la concentration c et la longueur du trajet optique l) ; la vitesse initiale de photodégradation peut être approximée comme proportionnelle à Φ, au flux de photons spectral de la source lumineuse à la longueur d'onde considérée, et à l'absorbance de l'échantillon.

Hypothèses du modèle : Cela n'est strictement valable que pour des échantillons optiquement dilués, homogènes et bien mélangés, dont le rendement quantique est constant sur la plage spectrale considérée. Pour les solides, les solutions concentrées ou les suspensions troubles, l'approximation simple de Beer-Lambert échoue en raison de l'auto-ombrage – c'est pourquoi la norme ICH Q1B prescrit une épaisseur de couche limitée pour les solides, plutôt que d'appliquer directement le calcul du modèle.

Conséquence pratique : La simple concordance numérique de la dose appliquée (lux-heures, Wh/m²) entre deux sources lumineuses différentes ne garantit pas un effet photochimique identique si leurs spectres ou leurs débits de dose diffèrent. La conformité spectrale à la spécification de l'Option 1 ou de l'Option 2 n'est donc pas une simple formalité réglementaire, mais une nécessité physique pour rendre les résultats comparables entre différents laboratoires d'essai et types de chambres.

1. Hypothèses. Une chambre d'irradiation Option 2 délivre un éclairement énergétique proche UV de 40 W/m² à la position de l'échantillon (soit 4 mW/cm², une valeur typique en pratique pour des combinaisons de lampes fluorescentes proche UV ou de modules LED UV-A) ainsi qu'un éclairement lumineux de 75 000 lux dans le domaine visible.

2. Modèle. Dose H = éclairement énergétique E × temps t, calculée séparément pour l'UV (cible : 200 Wh/m²) et pour le VIS (cible : 1,2 million de lux-heures).

3. Calcul.
Canal UV : t(UV) = 200 Wh/m² ÷ 40 W/m² = 5 h
Canal VIS : t(VIS) = 1 200 000 lux·h ÷ 75 000 lux = 16 h

4. Résultat. La cible UV est déjà atteinte après 5 heures, tandis que la cible VIS n'est atteinte qu'après 16 heures.

5. Interprétation technique. Si les deux canaux sont surveillés indépendamment et désactivés automatiquement dès que chacun atteint sa dose cible, cela ne pose aucun problème. Si, en revanche, une durée d'exposition unique et fixe de 16 heures est appliquée aux deux canaux, l'échantillon reçoit environ 640 Wh/m² dans le domaine UV – soit plus de trois fois la dose cible requise. C'est une raison pratiquement pertinente expliquant des profils de dégradation différents entre laboratoires qui travaillent nominalement « selon l'ICH Q1B » mais utilisent une logique de contrôle différente. Cela souligne pourquoi des canaux de dose contrôlés séparément et mesurés en continu sont préférables à un contrôle par temps fixe, comme mis en œuvre dans le BS-02+.

Autorisation de mise sur le marché pharmaceutique (ICH Q1B). Pour chaque nouvelle substance active et chaque nouveau médicament fini, les données relatives à la photostabilité font partie du dossier d'autorisation de mise sur le marché. La variable de procédé critique ici est la comparaison entre l'étude de dégradation forcée (pour le développement de méthode, dépassant délibérément la valeur cible) et l'étude de confirmation (dosée exactement selon les cibles ICH), car les deux poursuivent des objectifs différents – identifier les voies de dégradation par opposition à fournir une valeur exploitable sur le plan réglementaire.

Biotechnologie et produits biologiques. Les protéines et autres grosses molécules se dégradent souvent photochimiquement par des voies différentes (oxydation des résidus d'acides aminés aromatiques, agrégation) de celles des petites molécules classiques. Ce qui importe ici est souvent moins la dose UV pure que l'exposition VIS cumulée, car de nombreux produits biologiques sont conservés dans des flacons à transmission UV limitée mais présentant une transmission mesurable dans le domaine visible.

Médecine vétérinaire (VICH GL5). Les tests de photostabilité pour les médicaments vétérinaires suivent une ligne directrice indépendante mais méthodologiquement quasi identique\u00a0; ce qui est critique ici est la logique d'enregistrement distincte par rapport aux médicaments à usage humain, malgré un dispositif d'essai techniquement identique (EMA, VICH GL5).

Cosmétiques et dermo-pharmacie. Les tests de photostabilité y sont réalisés de manière méthodologiquement similaire, mais en dehors d'un cadre ICH strict, par exemple pour confirmer la stabilité des filtres UV ou le changement de couleur. La variable de procédé critique est souvent la simulation d'une exposition réelle à la lumière solaire plutôt que les cibles lux/UV spécifiques à l'ICH.

Laboratoires sous contrat (CRO/CDMO). À mesure que la part des études de stabilité externalisées augmente, l'importance de chambres d'irradiation standardisées, documentées selon les BPF et dotées d'un étalonnage traçable augmente également, car les résultats doivent rester comparables entre différents sites.

Développement d'emballages. Pour les essais sur l'emballage primaire et l'emballage commercial prévus dans l'arbre de décision ICH Q1B, la transmission spectrale du matériau d'emballage lui-même est la variable de procédé critique – elle détermine si une formulation peut être approuvée sans mention supplémentaire de protection contre la lumière.

Développement de méthodes analytiques. Les études de dégradation forcée génèrent délibérément des produits de dégradation afin de valider des méthodes HPLC indicatrices de stabilité\u00a0; ce qui importe ici est une surdose suffisamment élevée, mais contrôlée et documentée, permettant de générer des produits de dégradation pertinents à une concentration analytiquement évaluable.

Photostabilité en conditions de chaîne du froid. Les produits biologiques conservés à 2–8 °C nécessitent souvent des essais de photostabilité réalisés sous refroidissement actif simultané, car la chaleur dégagée par les sources lumineuses classiques provoquerait sinon un chevauchement indésirable entre dégradation thermique et dégradation photolytique.

Solides opaques et colorés. Pour les solides non transparents, seule la couche proche de la surface reçoit l'éclairement énergétique intégral ; les couches moléculaires plus profondes restent pratiquement non exposées en raison de l'auto-ombrage. Les résultats de ces essais caractérisent donc avant tout la dégradation de surface (par exemple une décoloration), et non celle du principe actif dans sa masse.

Formes pharmaceutiques semi-solides et non planes. Les crèmes, gels ou patchs ne peuvent pas être facilement étalés en la fine couche prévue pour les solides ; des préparations d'échantillons adaptées (par exemple une épaisseur de film définie sur un support transparent) sont nécessaires ici pour approcher de manière pertinente la géométrie d'irradiation de l'ICH Q1B.

Produits combinés. Pour les seringues préremplies, les auto-injecteurs ou autres associations médicament-dispositif, le matériau du boîtier peut lui aussi réagir photochimiquement en plus du principe actif (jaunissement, fragilisation), ce qui nécessite une évaluation élargie allant au-delà de la seule analyse du principe actif.

Le point de départ de tout plan de mesure n'est pas un équipement, mais la question de savoir quelle grandeur physique est réellement nécessaire pour la décision à prendre. La démonstration de la conformité ICH Q1B nécessite deux grandeurs de base : l'éclairement lumineux photométrique (lux) pour le domaine visible, et l'éclairement énergétique radiométrique dans la plage de 320 à 400 nm (W/m²) pour la composante proche UV, chacun intégré dans le temps pour obtenir la dose cumulée.

Où mesurer : à la position réelle de l'échantillon, et non au niveau de la lampe ou de la paroi de la chambre, et avec un capteur à correction cosinus afin de saisir correctement les effets dépendant de l'angle.

Quelles incertitudes de mesure sont pertinentes : l'incertitude d'étalonnage du capteur (typiquement quelques pourcents, traçable à des étalons nationaux tels que PTB/NIST), la disparité spectrale entre la courbe de réponse du capteur et la source lumineuse réelle, ainsi que l'incertitude de mesure spatiale due à un écart de position à l'intérieur de la chambre d'irradiation.

Quand une mesure à large bande suffit : pour le suivi continu de la dose lors des essais de routine, une fois que la conformité spectrale de la source lumineuse a déjà été démontrée lors de la qualification de l'équipement et qu'elle n'a pas changé de manière significative depuis lors — un radiomètre numérique RMD Pro étalonné suffit dans ce cas.

Quand une mesure spectrale est requise : lors de la qualification initiale d'une chambre, lors d'un changement de type ou de fabricant de lampe, en cas de suspicion de dérive spectrale sur la durée de vie de la lampe, et lors de la comparaison de différentes chambres ou types de sources lumineuses (lampe fluorescente contre LED), car ce n'est qu'alors que la répartition entre les sous-bandes 320–360 nm et 360–400 nm peut être vérifiée, ce qu'un capteur à large bande ne peut fondamentalement pas faire — un spectroradiomètre tel que UVpad ou UVpad E convient à cet effet.

Dans les chambres d'irradiation qualifiées, la dose n'est pas contrôlée par une durée fixe, mais par des capteurs à intégration continue qui surveillent indépendamment chaque canal spectral (VIS et proche UV) et arrêtent automatiquement l'irradiation une fois la valeur cible atteinte. Cela revêt une importance technique pour deux raisons : premièrement, cela rend la dose appliquée indépendante du vieillissement de la lampe, de la contamination ou des fluctuations de température, qui provoqueraient sinon un sous-dosage ou un surdosage passant inaperçu en cas de contrôle purement temporel. Deuxièmement, l'enregistrement continu produit un relevé complet, adapté aux exigences GMP, de la dose réellement appliquée (une courbe dose en fonction du temps plutôt qu'une seule valeur finale), ce qui est pertinent pour les exigences d'intégrité des données et la documentation IQ/OQ de l'équipement d'essai utilisé. De plus, un réétalonnage et une requalification périodiques des capteurs utilisés sont nécessaires, car les capteurs de mesure sont eux-mêmes soumis à une dérive due au vieillissement — une boucle de contrôle « automatisée » non étalonnée fournit sinon de manière fiable des valeurs reproductiblement fausses, mais fausses de façon constante. L'étalonnage accrédité selon la norme DIN EN ISO/IEC 17025:2018-03 établit cette traçabilité métrologique.

Quand des mesures spatiales ou résolues dans le temps deviennent nécessaires : une cartographie spatiale de l'éclairement énergétique est requise lors de la qualification de chambres plus grandes ou nouvellement installées, afin de démontrer l'homogénéité ; la mesure résolue dans le temps devient pertinente lorsque les débits de dose (et pas seulement la dose finale) importent pour l'interprétation des effets dépendant de l'intensité.

La revue fondamentale d'Ahmad et de ses collègues résume les mécanismes photophysiques et photochimiques de la photodégradation des médicaments et les met en relation avec les exigences ICH :

« Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products », I. Ahmad, M. A. Sheraz, Sofia Ahmed, Zubair Anwar, M. Sikorski, International Journal of Photoenergy, 2016, DOI : 10.1155/2016/8135608.

Maafi et Al-Qarni ont examiné la photocinétique de la dacarbazine et de la nifédipine sous irradiation polychromatique et ont montré que ces deux substances ne suivent pas un ordre de réaction classique, mais une cinétique dite d'ordre η – une preuve expérimentale directe des limites du simple concept de réciprocité dans le domaine UV :

« Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range », M. Maafi, Mohammed Ahmed Al-Qarni, Scientific Reports, 2022, DOI : 10.1038/s41598-022-11570-5.

Ruiu et ses collègues ont testé le finastéride, le diclofénac et le naproxène sous lumière solaire simulée conformément aux exigences ICH et ont explicitement quantifié l'effet photoprotecteur de différents emballages – l'une des rares publications à confirmer expérimentalement l'influence de l'emballage décrite sur cette page :

« Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure: evaluation of the toxicity trend and of the packaging photoprotection », D. Ruiu, L. Campanella, M. Sammartino, M. Castrucci, G. Visco, Chemistry Central Journal, 2013, DOI : 10.1186/1752-153X-7-181.

Le moteur de recherche de publications répertorie toutes les publications sur les produits pharmaceutiques que nous connaissons – consultables par appareil, domaine et mot-clé.

• ICH Q1B – Photostability Testing of New Drug Substances and Products, ICH Harmonised Tripartite Guideline, Step 4, 1996 (document de l'EMA)
• ICH Q1A(R2) – Stability Testing of New Drug Substances and Products (ligne directrice de l'EMA)
• VICH GL5 – Stability Testing: Photostability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products (ligne directrice de l'EMA)
• Ahmad, I. et al. (2016) : Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products. International Journal of Photoenergy. DOI : 10.1155/2016/8135608
• Maafi, M. ; Al-Qarni, M. A. (2022) : Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range. Scientific Reports. DOI : 10.1038/s41598-022-11570-5
• Ruiu, D. et al. (2013) : Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure. Chemistry Central Journal. DOI : 10.1186/1752-153X-7-181

Comment fonctionnent les essais de photostabilité selon l'ICH Q1B ?
La substance active et le produit fini sont exposés à des quantités définies de lumière visible et de rayonnement proche UV, tandis qu'un échantillon témoin protégé de la lumière est soumis aux mêmes conditions thermiques. L'aspect, le dosage et les produits de dégradation des deux échantillons sont ensuite comparés afin de dissocier l'effet photolytique de l'effet thermique.

Quelle source lumineuse convient pour les essais selon l'ICH Q1B ?
Les sources de l'option 1 avec un spectre de type D65/ID65 (par exemple des lampes au xénon filtrées ou aux halogénures métalliques) ou les combinaisons de l'option 2 associant une source blanche froide et une source proche UV distincte présentant un maximum entre 350 et 370 nm sont toutes deux autorisées. Les deux options sont réglementairement équivalentes mais diffèrent quant au contrôle pratique de la dose.

Quelle dose est requise pour un essai de photostabilité confirmatoire ?
Au moins 1,2 million de lux-heures dans le domaine visible et au moins 200 Wh/m² d'énergie proche UV intégrée (320–400 nm), mesurés à la position de l'échantillon.

Quelle est la différence entre la dégradation forcée et l'essai confirmatoire ?
Les études de dégradation forcée utilisent délibérément des doses plus élevées afin d'identifier les voies de dégradation et de développer des méthodes analytiques. Les études confirmatoires respectent exactement les objectifs de l'ICH et fournissent les données comparatives utilisables pour le dossier d'autorisation de mise sur le marché.

Pourquoi une chambre ne fonctionne-t-elle pas de manière fiable malgré une puissance de lampe nominalement suffisante ?
Parce que la puissance électrique de la lampe n'indique rien sur l'éclairement énergétique réel à la position de l'échantillon. Le vieillissement de la lampe, l'encrassement et la géométrie modifient la dose réelle indépendamment de la puissance nominale ; seule une mesure à la position de l'échantillon fournit une réponse fiable. Les raisons pour lesquelles une puissance nominale n'est en principe pas une grandeur mesurable sont développées dans grandeurs radiométriques.

Comment la dose de lumière appliquée est-elle mesurée ?
Au moyen de radiomètres étalonnés (éclairement énergétique, plage 320–400 nm) et de luxmètres (éclairement lumineux) à la position de l'échantillon, en alternative ou en complément d'un système actinométrique chimique validé (par exemple une solution de chlorhydrate de quinine), qui indique la dose intégrée via une variation définie de l'absorbance.

Quel rôle joue le matériau d'emballage dans la photostabilité ?
La transmission spectrale de l'emballage détermine quelle proportion de la lumière atteint même l'échantillon. Le verre de quartz est presque transparent jusque dans le domaine UV, le verre sodocalcique atténue la partie inférieure du proche UV, et le verre ambré bloque en large bande jusque dans le domaine visible – le choix de l'emballage détermine donc directement le résultat de l'essai.

La loi de réciprocité s'applique-t-elle aussi aux essais de photostabilité ?
Seulement dans une mesure limitée. Elle suppose que l'effet est déterminé uniquement par le produit de l'éclairement énergétique et du temps. Pour plusieurs substances actives étudiées, des écarts dépendants de l'intensité par rapport aux modèles cinétiques simples ont toutefois été démontrés, de sorte que des doses totales identiques à des débits de dose différents ne produisent pas nécessairement des profils de dégradation identiques.

Les essais de photostabilité touchent à plusieurs domaines voisins : la Photobiologie & biotechnologie étudie l'effet du rayonnement sur des systèmes vivants plutôt que sur un produit fini, et le Collage, enrobage et encapsulation UV utilise la lumière UV comme outil de fabrication plutôt que comme instrument de mesure. Les fondements du vieillissement accéléré des matériaux, hors du cadre pharmaceutique ICH, sont résumés dans Vieillissement UV, résistance des couleurs & photostabilité. Les mêmes lois, mais avec l'objectif inversé – bilan photonique et rendement quantique en synthèse –, sont traitées dans photochimie.

Vous n'êtes pas sûr que la dose de lumière UV-A et visible spécifiée dans le protocole d'essai parvienne réellement à la position de l'échantillon dans la configuration choisie – ou seule la puissance de la lampe est-elle documentée ? Pour les essais de confirmation selon ICH Q1B/VICH GL5 avec coupure de dose automatique et séparée pour l'UV-A et le domaine visible, le BS-02+ est disponible ; pour les études de dégradation forcée et les essais de matériaux UV/lumière du jour avec des plages spectrales configurables de manière flexible, le BS-02. Pour la qualification spectrale initiale d'une source lumineuse et la démonstration de la répartition dans les sous-bandes ICH Q1B, les UVpad et UVpad E sont adaptés, et pour le suivi continu de la dose à large bande en fonctionnement courant des chambres qualifiées, le RMD Pro. Contactez-nous au sujet de votre tâche d'essai.