Lægemidlers fotostabilitet: test iht. ICH Q1B

ICH Q1B-guidelinen beskriver fotostabilitetstest for nye aktive stoffer og lægemidler. Den fastsætter minimumseksponeringer for synligt lys og nær-UV og skelner mellem to eksponeringsmuligheder. For at opnå en reproducerbar test skal spektral fordeling, kumulativ eksponering, prøvetemperatur, emballagetilstand og dokumentation kontrolleres samlet. Denne side sætter kravene og deres måletekniske implementering i kontekst.

Ældning af materialer og farvestoffer uden for det lægemiddelrelaterede spørgsmål er beskrevet under UV-ældning og farveægthed.

Fotostabilitetstest undersøger fotokemiske reaktioner: et molekyle med en egnet kromofor (f.eks. en aromatisk ring, en carbonylgruppe, et konjugeret system) absorberer en foton i UV- eller det synlige område og overgår derved til en elektronisk exciteret tilstand. Fra denne tilstand kan der opstå følgereaktioner – fotolyse, fotooxidation (ofte med involvering af opløst ilt), isomerisering eller bindingsspaltning – som fører til nedbrydningsprodukter, farveændring eller tab af aktivstof. Om og hvor kraftigt et stof reagerer, afhænger af dets absorptionsspektrum, dets kvanteudbytte og den matrix, det befinder sig i.

ICH Q1B kræver, at det aktive lægemiddelstof og det færdige produkt udsættes for en defineret lyseksponering, der dækker både det synlige område og det nære UV-område (320-400 nm), fordi mange farmaceutiske kromoforer netop absorberer i dette overgangsområde. Parallelt hermed køres en lysbeskyttet kontrolprøve (typisk pakket ind i aluminiumsfolie) under identiske termiske betingelser. Kun forskellen mellem den bestrålede prøve og mørkekontrollen tælles som en fotolytisk effekt – dette udskiller rent termiske nedbrydningseffekter, som opstår under den ofte flere timer lange eksponering. Udseende, klarhed/farve af opløsninger, indhold og nedbrydningsprodukter evalueres ved hjælp af en metode, der er valideret til fotokemiske nedbrydningsprodukter.

Testprocessen i seks trin

1. Definer testemnet og emballageniveauet.
2. Dokumenter den relevante ICH Q1B-option og strålingskilderne.
3. Registrer synlig eksponering og UV-eksponering separat.
4. Tag højde for prøvetemperatur og, hvor det er relevant, en mørkekontrol.
5. Dokumenter ensartethed, målepositioner og kalibreringsstatus for sensorerne.
6. Registrer slutpunkt, afvigelser og resultat på en sporbar måde.

ICH Q1B definerer to tilladte lyskildeoptioner, som begge har til formål at simulere dagslys eller indirekte dagslys indendørs, men som teknisk set er ganske forskellige (ICH Q1B Guideline, EMA/ICH):

Option 1 anvender en enkelt lyskilde, hvis emission svarer til D65/ID65-standarden - for eksempel en kombineret dagslys-fluorescenslampe, en xenonbuelampe eller en metalhalogenlampe. D65 er den internationalt anerkendte standard for udendørs dagslys - hertil henviser ICH Q1B i sin udgave fra 1996 til ISO 10977 (1993). Denne standard er siden blevet trukket tilbage, så det afgørende er beskrivelsen af lyskilden i ICH Q1B selv. ID65 er den tilsvarende ækvivalent for indirekte dagslys indendørs. Stråling under 320 nm fjernes ved hjælp af filtre, hvor det er nødvendigt.

Option 2 kombinerer to separate lyskilder: en kold-hvid fluorescenslampe med den kold-hvide karakteristik, der beskrives i ICH Q1B, og en separat nær-UV-fluorescenslampe med en spektral fordeling fra 320-400 nm og et emissionsmaksimum mellem 350 og 370 nm, hvor en betydelig andel af strålingsenergien skal ligge i både 320-360 nm- og 360-400 nm-båndene. Moderne kamre realiserer i stigende grad disse funktioner med hvide LED-moduler (synligt område) kombineret med UV-A-LED'er, eller anvender fortsat klassiske nær-UV-fluorescenslamper.

Option 1 og Option 2 sammenlignet

Tallene angiver den almindelige forståelse af guidelinen. Det afgørende er den gyldige udgave af ICH Q1B og specifikationen i den respektive testplan.

Belysningsstyrke (lux) og kumulativ lysdosis (lux-timer). Lux er en fotometrisk størrelse vægtet efter det menneskelige øjes følsomhed, V(λ). Den korrelerer ikke direkte med fotokemisk effektivitet, fordi absorptionsspektret for et lægemiddelstof normalt ikke matcher det menneskelige lysfølsomhedsspektrum. Lux-timer er alligevel den referencestørrelse, som ICH Q1B kræver for det synlige område (mindst 1,2 millioner lux-timer), fordi den kan måles ensartet med kalibrerede, bredt tilgængelige lysmålere.

UV-A-irradians (W/m²) og UV-dosis (Wh/m²). Området 320-400 nm viser den højeste fotokemiske reaktivitet for mange farmaceutiske kromoforer. ICH Q1B kræver her mindst 200 Wh/m² integreret energi. Da denne størrelse er defineret direkte i radiometriske termer (ikke visuelt vægtet), kan den relateres direkte til lægemiddelstoffets absorptionsspektre.

Spektral fordeling af lyskilden. To lyskilder med identisk integreret dosis kan give forskellige fotokemiske effekter, hvis deres spektrale fordeling ikke stemmer overens - for eksempel hvis den ene lampe har sit energimaksimum ved 355 nm i stedet for 370 nm, og lægemiddelstoffet absorberer meget forskelligt i det område. Derfor angiver ICH Q1B ikke kun en samlet dosis, men også en minimumsfordeling over underbåndene 320-360 nm og 360-400 nm.

Prøvetemperatur. Uden temperaturstyring (typisk 25 °C ± 5 °C) kan termiske og fotolytiske effekter ikke skelnes fra hinanden; mørkekontrollen giver referenceværdien til dette.

Prøvelagtykkelse. Under ICH Q1B udbredes faste stoffer typisk ikke tykkere end ca. 3 mm, da det ifølge Beer-Lambert-loven kun er de molekylære lag nær overfladen, der modtager den fulde irradians, når lagtykkelsen øges (selvskygning).

Homogenitet af bestrålingen i prøvekammeret. Især i større kamre eller gå-ind-kamre kan irradiansen variere betydeligt mellem kant- og centerpositioner; uden en homogenitetsdemonstration er det uklart, hvilken dosis de enkelte prøvepositioner faktisk har modtaget.

Elektrisk lampeeffekt er ikke en optisk dosis. En lampes wattal beskriver den optagne elektriske effekt, ikke den irradians, der faktisk når frem til prøvepositionen. Reflektorforurening, lampeældning, afstand og monteringsgeometri ændrer den faktiske irradians betydeligt uden nogen ændring i den nominelle effekt. Den eneste pålidelige angivelse fås ved en måling på den faktiske prøveposition med et kalibreret radiometer eller spektroradiometer.

En tidsværdi alene er ikke tilstrækkelig uden dosiskontrol. En fast eksponeringsperiode er kun gyldig, så længe irradiansen forbliver konstant. Da lamper ældes og reflektorer forurenes, falder irradiansen over levetiden – med fast tidsstyring vil den faktisk påførte dosis ubemærket falde under målværdien. ICH Q1B tillader derfor eksplicit to ligeværdige metoder: eksponering sammen med en valideret kemisk aktinometer, eller kontinuerlig overvågning med kalibrerede radiometre/luxmetre, indtil måldosis er nået.

Ingen enkelt lyskildetype af Option 1 kan opfylde begge målværdier præcist på samme tid. Forholdet mellem UV-A og synligt lys i reelt D65/ID65-dagslys stemmer ikke overens med det forhold, der er underforstået i de to ICH-målværdier (1,2 millioner lux-timer VIS versus 200 Wh/m² UV). Hvis bestrålingen fortsættes, indtil VIS-målet er nået, resulterer filtrerede D65/ID65-xenonkilder ofte i betydelig UV-overeksponering (i praksis er der rapporteret UV-doseringsoverskridelser på flere hundrede procent over målet, afhængigt af kilden), mens den omvendte styringstilgang efterlader VIS-målet uopfyldt (Atlas Application Guide AG103, n.d.). I praksis skal der træffes en bevidst beslutning om, hvilken målværdi der sættes som den begrænsende, eller – som almindeligt ved Option 2 – anvendes to uafhængigt doserede kanaler.

Reciprocitetsloven (Bunsen-Roscoe-loven) gælder ikke uden undtagelse. Den antager, at den fotokemiske effekt kun afhænger af produktet af irradians og tid (dosis), uanset om en lav intensitet virker i lang tid, eller en høj intensitet i kort tid. For talrige lægemiddelstoffer er det dog vist, at fotokinetikken under polykromatisk bestråling afviger fra simple reaktionsordener, med intensitetsafhængige effekter, der kan opstå fra konkurrerende følgereaktioner, mætningseffekter af exciterede tilstande eller iltforbrug ved høje dosishastigheder (Maafi & Al-Qarni, 2022). En identisk totaldosis fra to regimer med forskellig intensitet giver derfor ikke nødvendigvis en identisk grad af nedbrydning.

Måling uden for den faktiske prøveposition er utilstrækkelig. En sensor på kammervæggen eller nær lampen måler ikke den samme irradians som prøveoverfladen, især når afstand, indfaldsvinkel eller afskygning fra andre prøver varierer. Kosinuskorrigerede sensorer på prøvepositionen er en forudsætning for dette.

Beholder- og emballagemateriale bliver ofte undervurderet. En beholder, der beskrives som "transparent", filtrerer en varierende andel af det nære UV-område fra afhængigt af materialet – hvis dette ikke tages i betragtning ved valg af prøvebeholder, opstår en kunstig beskyttende effekt, som ikke findes i det reelle emballagescenarie.

Den spektrale transmission af prøvebeholderen bestemmer, hvilken del af det spektrum, der udsendes af lyskilden, der faktisk når prøven – uafhængigt af den irradians, der måles af radiometeret uden for beholderen. Kvartsglas transmitterer næsten uden tab ned i UV-C-området og er derfor velegnet til test af det upakkede lægemiddelstof; ICH Q1B kræver kemisk inerte, transparente beholdere til dette. Borosilikatglas viser en klar transmissionskant omkring 300 nm og lader derfor det meste af det nære UV-område (320–400 nm) passere, mens det absorberer UV med kortere bølgelængde. Sodakalkglas (standardglas) har sin transmissionskant ved højere bølgelængder, omkring 310–320 nm, og dæmper derfor allerede en relevant andel af det lavere nære UV-bånd. Ambrafarvet glas absorberer bredbånd op i det synlige område (ofte op til 450–500 nm) og anvendes bevidst til lysbeskyttelse. Transparente plastmaterialer såsom PET eller PVC viser materialeafhængige UV-afskæringsbølgelængder, som yderligere kan forskydes af UV-stabilisatorer i plasten. Til test af det upakkede lægemiddelstof uden for den primære emballage kræver ICH Q1B derfor transparente beholdere, der er permeable i det relevante spektralområde (typisk kvarts); til test af det færdige produkt i dets primære og markedsemballage er emballagens egen transmission en del af testobjektet, da den besvarer spørgsmålet i ICH Q1B-beslutningstræet om, hvorvidt emballagen giver tilstrækkelig lysbeskyttelse.

Det primære fotokemiske trin kan beskrives ved fotonenergien:

E_photon = h · c / λ

hvor h er Plancks konstant, c er lysets hastighed, og λ er bølgelængden. Kortere bølgelængder bærer mere energirige fotoner; i det nære UV-område (320-400 nm) ligger fotonenergien omkring 3,1-3,9 eV, hvilket er nok til at eksitere mange organiske bindinger elektronisk, men normalt ikke nok til at kløve dem direkte og homolytisk – den egentlige bindingsspaltning sker som regel via fotokemiske efterfølgende reaktioner fra den eksiterede tilstand.

Hvor effektivt absorberede fotoner faktisk fører til en kemisk omdannelse, beskrives af det fotokemiske kvanteudbytte:

Φ = (antal omdannede molekyler) / (antal absorberede fotoner)

Antallet af absorberede fotoner følger for optisk fortyndede opløsninger af Beer-Lamberts lov (A = ε · c · l, med den molære absorptionskoefficient ε, koncentrationen c og vejlængden l); den indledende hastighed for fotonedbrydning kan tilnærmes som proportional med Φ, med lyskildens spektrale fotonflux ved den relevante bølgelængde og med prøvens absorbans.

Modelforudsætninger: Dette gælder strengt taget kun for optisk fortyndede, homogene, godt omrørte prøver med et kvanteudbytte, der er konstant i det relevante spektrale område. For faste stoffer, koncentrerede opløsninger eller uklare suspensioner slår den simple Beer-Lambert-tilnærmelse fejl på grund af selvskygning – hvilket er årsagen til, at ICH Q1B foreskriver en begrænset lagtykkelse for faste stoffer i stedet for at anvende modelberegningen direkte.

Praktisk konsekvens: Den blotte talmæssige overensstemmelse i den anvendte dosis (lux-timer, Wh/m²) mellem to forskellige lyskilder garanterer ikke en identisk fotokemisk effekt, hvis deres spektre eller doseringshastigheder afviger fra hinanden. Spektral overensstemmelse med Option 1- eller Option 2-specifikationen er derfor ikke blot en formel lovkrav, men fysisk nødvendig for at gøre resultater sammenlignelige mellem forskellige testlaboratorier og kammertyper.

1. Forudsætninger. Et Option 2-bestrålingskammer leverer en nær-UV-irradians på 40 W/m² ved prøvepositionen (svarende til 4 mW/cm², en typisk værdi i praksis for kombinationer af nær-UV-lysstofrør eller UV-A LED-moduler) samt en belysningsstyrke på 75.000 lux i det synlige område.

2. Model. Dosis H = irradians E × tid t, beregnet separat for UV (mål 200 Wh/m²) og VIS (mål 1.200.000 lux-timer).

3. Beregning.
UV-kanal: t(UV) = 200 Wh/m² ÷ 40 W/m² = 5 h
VIS-kanal: t(VIS) = 1.200.000 lux·h ÷ 75.000 lux = 16 h

4. Resultat. UV-målet nås allerede efter 5 timer, mens VIS-målet først nås efter 16 timer.

5. Teknisk fortolkning. Hvis begge kanaler overvåges uafhængigt af hinanden og slukkes automatisk, når hver især når sin måldosis, er dette uproblematisk. Anvendes der i stedet en enkelt, fast eksponeringstid på 16 timer for begge kanaler, modtager prøven omkring 640 Wh/m² i UV-området – mere end tre gange den krævede måldosis. Dette er en praktisk relevant årsag til forskellige nedbrydningsprofiler mellem laboratorier, der nominelt arbejder "efter ICH Q1B", men anvender forskellig styringslogik. Det understreger, hvorfor separat styrede, kontinuerligt målte dosiskanaler er at foretrække frem for fast tidsstyring, som implementeret i BS-02+.

Markedsføringstilladelse til lægemidler (ICH Q1B). For hvert nyt lægemiddelstof og hvert nyt færdigt lægemiddelprodukt indgår fotostabilitetsrelaterede data i dossieret for markedsføringstilladelsen. Den kritiske procesvariabel her er sammenligningen mellem forceret-nedbrydningsstudiet (til metodeudvikling, hvor målværdien bevidst overskrides) og det bekræftende studie (doseret præcis til ICH-målværdierne), da de to forfølger forskellige formål – identifikation af nedbrydningsveje versus levering af et regulatorisk anvendeligt tal.

Bioteknologi og biologiske lægemidler. Proteiner og andre store molekyler nedbrydes ofte fotokemisk via andre veje (oxidation af aromatiske aminosyrerester, aggregering) end klassiske små molekyler. Her handler det ofte mindre om den rene UV-dosis end om den kumulative VIS-eksponering, da mange biologiske lægemidler opbevares i hætteglas med begrænset UV-transmission, men målbar transmission i det synlige område.

Veterinærmedicin (VICH GL5). Fotostabilitetstest for veterinærlægemidler følger en selvstændig, men metodisk næsten identisk retningslinje; det kritiske her er den separate registreringslogik i forhold til humane lægemidler, på trods af en teknisk identisk testopstilling (EMA, VICH GL5).

Kosmetik og dermofarmaceutiske produkter. Fotostabilitetstest udføres her på en metodisk lignende måde, men uden for en streng ICH-ramme, for eksempel for at bekræfte UV-filterstabilitet eller farveændring. Den kritiske procesvariabel er ofte simuleringen af reel sollyseksponering snarere end ICH-specifikke lux/UV-målværdier.

Kontraktlaboratorier (CRO'er/CDMO'er). Efterhånden som andelen af udliciterede stabilitetsstudier vokser, øges også betydningen af standardiserede, GMP-dokumenterede bestrålingskamre med sporbar kalibrering, da resultaterne skal forblive sammenlignelige mellem forskellige lokationer.

Emballageudvikling. For den primær- og markedsemballagetest, der er fastsat i ICH Q1B-beslutningstræet, er den spektrale transmission af selve emballagematerialet den kritiske procesvariabel – den afgør, om en formulering kan godkendes uden en yderligere lysbeskyttelseserklæring.

Udvikling af analysemetoder. Forceret-nedbrydningsstudier genererer bevidst nedbrydningsprodukter for at validere stabilitetsindikerende HPLC-metoder; her handler det om en tilstrækkelig høj, men kontrolleret og dokumenteret, overdosis for at generere relevante nedbrydningsprodukter i en analytisk vurderbar koncentration.

Fotostabilitet under koldkædebetingelser. Biologika, der opbevares ved 2–8 °C, kræver ofte fotostabilitetstest med samtidig aktiv køling, da varmeafgivelsen fra klassiske lyskilder ellers ville forårsage en uønsket overlapning af termisk og fotolytisk nedbrydning.

Uigennemsigtige og farvede faste stoffer. For ikke-transparente faste stoffer modtager kun laget nær overfladen den fulde irradians; dybereliggende molekylelag er praktisk talt ubestrålede på grund af selvskygning. Resultater fra sådanne tests karakteriserer derfor primært overfladenedbrydning (f.eks. misfarvning), ikke det aktive stof i massen.

Halvfaste og ikke-plane doseringsformer. Cremer, geler eller plastre kan ikke uden videre udbredes i det tynde lag, der er beregnet til faste stoffer; tilpassede prøveforberedelser (f.eks. en defineret filmtykkelse på en transparent bærer) er nødvendige her for meningsfuldt at tilnærme ICH Q1B-bestrålingsgeometrien.

Kombinationsprodukter. For forfyldte sprøjter, autoinjektorer eller andre lægemiddel-udstyr-kombinationer kan husmaterialet også reagere fotokemisk sammen med det aktive stof (gulning, forsprødning), hvilket kræver en udvidet vurdering ud over ren analytik af det aktive stof.

Udgangspunktet for en måleplan er ikke en bestemt udstyrstype, men spørgsmålet om, hvilken fysisk størrelse der faktisk er nødvendig for den aktuelle beslutning. Dokumentation af ICH Q1B-overensstemmelse kræver to grundlæggende størrelser: fotometrisk belysningsstyrke (lux) for det synlige område og radiometrisk irradians i området 320-400 nm (W/m²) for den nær-UV-komponent, hver integreret over tid for at give den kumulative dosis.

Hvor der skal måles: På selve prøvens position, ikke ved lampen eller kammervæggen, og med en kosinuskorrigeret sensor for korrekt at registrere vinkelafhængige effekter.

Hvilke måleusikkerheder er relevante: Kalibreringsusikkerhed for sensoren (typisk få procent, sporbar til nationale standarder som PTB/NIST), spektral mismatch mellem sensorens responskurve og den faktiske lyskilde samt rumlig måleusikkerhed pga. positionsafvigelse inden i prøvekammeret.

Hvornår en bredbåndsmåling er tilstrækkelig: Til løbende dosisovervågning under routinemæssig test, når lyskildens spektrale overensstemmelse allerede er dokumenteret under udstyrskvalificeringen og ikke har ændret sig væsentligt siden - et kalibreret RMD Pro digitalt radiometer er tilstrækkeligt til dette.

Hvornår en spektral måling er nødvendig: Ved den indledende kvalificering af et kammer, ved skift af lampetype eller producent, ved mistanke om spektral drift over lampens levetid, og ved sammenligning af forskellige kamre eller lyskildetyper (fluorescerende lampe vs. LED), fordi det kun her kan verificeres, hvordan fordelingen er mellem underbåndene 320-360 nm og 360-400 nm, hvilket en bredbåndssensor grundlæggende ikke kan gøre - et spektroradiometer som UVpad eller UVpad E er velegnet til dette.

I kvalificerede bestrålingskamre styres dosis ikke af et fast tidsinterval, men af kontinuerligt integrerende sensorer, der overvåger hver spektral kanal (VIS og nær-UV) uafhængigt og automatisk afslutter bestrålingen, når målværdien er nået. Dette har teknisk betydning af to grunde: for det første gør det den anvendte dosis uafhængig af lampealdring, kontaminering eller temperatursvingninger, som ellers ville medføre uopdaget under- eller overdosering under ren tidsstyring. For det andet giver den kontinuerlige logning et komplet, GMP-egnet register over den faktisk anvendte dosis (en dosis-versus-tid-kurve i stedet for en enkelt slutværdi), hvilket er relevant for datakrav til integritet og IQ/OQ-dokumentationen af det anvendte testudstyr. Desuden er periodisk rekalibrering og rekvalificering af de anvendte sensorer nødvendig, da målesensorer selv er udsat for aldringsdrift - en ukalibreret "automatiseret" styringsloop leverer ellers reproducerbart, men konsekvent, forkerte værdier. Akkrediteret kalibrering i henhold til DIN EN ISO/IEC 17025:2018-03 etablerer denne sporbarhed.

Hvornår rumlige eller tidsopløste målinger bliver nødvendige: Rumlig kortlægning af irradians er nødvendig ved kvalificering af større eller nyinstallerede kamre for at dokumentere homogenitet; tidsopløst måling bliver relevant, når dosisrater (ikke kun den endelige dosis) er afgørende for tolkningen af intensitetsafhængige effekter.

Den grundlæggende oversigtsartikel af Ahmad og kolleger sammenfatter de fotofysiske og fotokemiske mekanismer for fotodegradering af lægemidler og relaterer dem til ICH-kravene:

"Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products", I. Ahmad, M. A. Sheraz, Sofia Ahmed, Zubair Anwar, M. Sikorski, International Journal of Photoenergy, 2016, DOI: 10.1155/2016/8135608.

Maafi og Al-Qarni undersøgte fotokinetikken for dacarbazin og nifedipin under polykromatisk bestråling og viste, at begge stoffer ikke følger en klassisk reaktionsorden, men en såkaldt η-ordens-kinetik – direkte eksperimentel dokumentation for begrænsningerne i det simple reciprocitetskoncept i UV-området:

"Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range", M. Maafi, Mohammed Ahmed Al-Qarni, Scientific Reports, 2022, DOI: 10.1038/s41598-022-11570-5.

Ruiu og kolleger testede finasterid, diclofenac og naproxen under simuleret sollys i henhold til ICH-kravene og kvantificerede eksplicit den fotoprotektive effekt af forskellige emballager – en af de få artikler, der eksperimentelt bekræfter den emballagepåvirkning, der er beskrevet på denne side:

"Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure: evaluation of the toxicity trend and of the packaging photoprotection", D. Ruiu, L. Campanella, M. Sammartino, M. Castrucci, G. Visco, Chemistry Central Journal, 2013, DOI: 10.1186/1752-153X-7-181.

Publikationssøgningen viser alle publikationer om lægemidler, som vi kender til – kan søges efter apparat, felt og søgeord.

• ICH Q1B – Photostability Testing of New Drug Substances and Products, ICH Harmonised Tripartite Guideline, Step 4, 1996 (EMA-dokument)
• ICH Q1A(R2) – Stability Testing of New Drug Substances and Products (EMA-retningslinje)
• VICH GL5 – Stability Testing: Photostability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products (EMA-retningslinje)
• Ahmad, I. et al. (2016): Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products. International Journal of Photoenergy. DOI: 10.1155/2016/8135608
• Maafi, M.; Al-Qarni, M. A. (2022): Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range. Scientific Reports. DOI: 10.1038/s41598-022-11570-5
• Ruiu, D. et al. (2013): Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure. Chemistry Central Journal. DOI: 10.1186/1752-153X-7-181

Hvordan fungerer fotostabilitetstest i henhold til ICH Q1B?
Lægemiddelstoffet og det færdige produkt eksponeres for definerede mængder synligt lys og nær-UV-stråling, mens en lysbeskyttet kontrolprøve kører under de samme termiske betingelser. Udseende, indhold og nedbrydningsprodukter i begge prøver sammenlignes derefter for at adskille den fotolytiske effekt fra den termiske effekt.

Hvilken lyskilde er egnet til ICH Q1B-test?
Option 1-kilder med et D65/ID65-lignende spektrum (f.eks. filtrerede xenon- eller metalhalogenlamper) eller Option 2-kombinationer af en kold hvid kilde og en separat nær-UV-kilde med et maksimum mellem 350 og 370 nm er begge tilladt. Begge muligheder er lovgivningsmæssigt ligestillede, men adskiller sig i den praktiske dosiskontrol.

Hvilken dosis kræves til en bekræftende fotostabilitetstest?
Mindst 1,2 millioner lux-timer i det synlige område og mindst 200 Wh/m² integreret nær-UV-energi (320-400 nm), målt ved prøvepositionen.

Hvad er forskellen mellem tvungen nedbrydning og bekræftende test?
Undersøgelser af tvungen nedbrydning anvender bevidst højere doser for at identificere nedbrydningsveje og udvikle analysemetoder. Bekræftende undersøgelser følger nøjagtigt ICH-målene og leverer de sammenlignelige data, der kan anvendes i registreringsdossieret.

Hvorfor fungerer et kammer ikke pålideligt trods nominelt tilstrækkelig lampeeffekt?
Fordi den elektriske lampeeffekt intet siger om den faktiske irradians ved prøvepositionen. Lampeældning, tilsmudsning og geometri ændrer den reelle dosis uafhængigt af den nominelle effekt; kun en måling ved prøvepositionen giver et pålideligt svar. Hvorfor en effektangivelse i princippet ikke er en målestørrelse, forklares under radiometriske størrelser.

Hvordan måles den tilførte lysdosis?
Via kalibrerede radiometre (irradians, 320-400 nm-området) og luxmetre (belysningsstyrke) ved prøvepositionen, alternativt eller supplerende til et valideret kemisk aktinometersystem (f.eks. en kininhydrochloridopløsning), som angiver den integrerede dosis via en defineret ændring i absorbansen.

Hvilken rolle spiller emballagematerialet for fotostabiliteten?
Emballagens spektrale transmission afgør, hvor stor en andel af lyset der overhovedet når frem til prøven. Kvartsglas er næsten transparent helt ned i UV-området, kalknatronglas dæmper den nedre del af nær-UV-området, og brunt glas blokerer bredbåndet helt op i det synlige område - valget af emballage bestemmer derfor direkte testresultatet.

Gælder reciprocitetsloven også for fotostabilitetstest?
Kun i begrænset omfang. Den forudsætter, at effekten udelukkende bestemmes af produktet af irradians og tid. For flere undersøgte lægemiddelstoffer er der dog påvist intensitetsafhængige afvigelser fra simple kinetiske modeller, så identiske totaldoser ved forskellige dosisrater ikke nødvendigvis giver identiske nedbrydningsprofiler.

Fotostabilitetstest grænser op til flere nærliggende områder: Fotobiologi & Bioteknologi undersøger virkningen af stråling på levende systemer snarere end et færdigt produkt, og UV-limning, Potting og Indkapsling anvender UV-lys som et produktionsværktøj snarere end et testinstrument. Det grundlæggende ved accelereret materialeældning uden for det farmaceutiske ICH-regelsæt er sammenfattet under UV-ældning, Farveægthed & Fotostabilitet. De samme love med det omvendte mål – fotonbalance og kvanteudbytte i syntese – behandles under fotokemi.

Er du usikker på, om den UV-A- og synligt-lys-dosis, der er angivet i testprotokollen, rent faktisk når frem til prøvepositionen i den valgte opstilling – eller om kun lampeeffekten er dokumenteret? Til konfirmatorisk testning iht. ICH Q1B/VICH GL5 med automatisk, separat dosis-cutoff for UV-A og det synlige område fås BS-02+; til forced-degradation-studier og UV/dagslys-materialetest med fleksibelt konfigurerbare spektralområder fås BS-02. Til indledende spektral kvalificering af en lyskilde og påvisning af fordelingen på tværs af ICH Q1B-underbåndene er UVpad og UVpad E velegnede, og til løbende bredbånds-dosisovervågning i den daglige drift af kvalificerede kamre fås RMD Pro. Kontakt os om din testopgave.