Fotoestabilidade farmacêutica: testes conforme ICH Q1B

A diretriz ICH Q1B descreve os testes de fotoestabilidade para novas substâncias ativas e produtos medicinais. Ela estabelece exposições mínimas à luz visível e ao UV próximo e distingue duas opções de exposição. Para um teste reprodutível, a distribuição espectral, a exposição cumulativa, a temperatura da amostra, o estado da embalagem e a documentação precisam ser controlados em conjunto. Esta página contextualiza os requisitos e sua implementação de medição.

O envelhecimento de materiais e corantes fora da questão farmacêutica é abordado em envelhecimento UV e solidez da cor.

O teste de fotoestabilidade examina reações fotoquímicas: uma molécula com um cromóforo adequado (por exemplo, um anel aromático, um grupo carbonila, um sistema conjugado) absorve um fóton na faixa UV ou visível e é, assim, promovida a um estado eletronicamente excitado. A partir desse estado, podem ocorrer reações subsequentes – fotólise, fotooxidação (frequentemente envolvendo oxigênio dissolvido), isomerização ou clivagem de ligações – levando a produtos de degradação, alteração de cor ou perda de substância ativa. O fato de uma substância reagir e com que intensidade depende do seu espectro de absorção, do seu rendimento quântico e da matriz na qual ela se encontra.

A ICH Q1B exige que a substância ativa e o produto terminado sejam expostos a uma exposição luminosa definida, abrangendo tanto a faixa visível quanto a faixa próxima ao UV (320–400 nm), pois muitos cromóforos farmacêuticos absorvem justamente nessa região de transição. Paralelamente, uma amostra de controle protegida da luz (normalmente envolvida em papel-aluminío) é mantida sob condições térmicas idênticas. Apenas a diferença entre a amostra irradiada e o controle no escuro é considerada um efeito fotolítico – isso separa os efeitos de degradação puramente térmica que ocorrem durante a exposição, frequentemente de várias horas. Aparência, clareza/cor das soluções, teor e produtos de degradação são avaliados usando um método validado para produtos de degradação fotoquímica.

O procedimento de teste em seis etapas

1. Definir o item de teste e o nível de embalagem.
2. Documentar a opção apropriada da ICH Q1B e as fontes de radiação.
3. Registrar separadamente a exposição visível e a exposição UV.
4. Considerar a temperatura da amostra e, quando aplicável, um controle no escuro.
5. Documentar a uniformidade, as posições de medição e o status de calibração dos sensores.
6. Registrar o ponto final, os desvios e o resultado de forma rastreável.

A ICH Q1B define duas opções de fontes de luz permitidas, ambas destinadas a simular a luz do dia ou a luz do dia indireta em ambientes internos, mas tecnicamente bastante diferentes (Diretriz ICH Q1B, EMA/ICH):

Opção 1 utiliza uma única fonte de luz cuja emissão se assemelha ao padrão D65/ID65 – por exemplo, uma lâmpada fluorescente de luz do dia combinada, uma lâmpada de arco de xenônio ou uma lâmpada de halogeneto metálico. O D65 é o padrão internacionalmente reconhecido para a luz do dia externa – para isso, a ICH Q1B, em sua versão de 1996, faz referência à ISO 10977 (1993). Essa norma foi retirada desde então, portanto o que vale é a descrição da fonte de luz na própria ICH Q1B. O ID65 é o equivalente correspondente para a luz do dia indireta em ambientes internos. A radiação abaixo de 320 nm é removida por filtros quando necessário.

Opção 2 combina duas fontes de luz separadas: uma lâmpada fluorescente branca fria com a característica de branco frio descrita na ICH Q1B, e uma lâmpada fluorescente de UV próximo separada, com uma distribuição espectral de 320 a 400 nm e um máximo de emissão de 350 a 370 nm, com uma proporção significativa de energia radiante exigida tanto na faixa de 320 a 360 nm quanto na de 360 a 400 nm. Câmaras modernas cada vez mais realizam essas funções com módulos de LED branco (faixa visível) combinados com LEDs UV-A, ou continuam a usar lâmpadas fluorescentes clássicas de UV próximo.

Comparação entre a Opção 1 e a Opção 2

Os valores apresentam a interpretação comum da diretriz. O que prevalece é a edição vigente da ICH Q1B e a especificação constante no respectivo plano de testes.

Iluminância (lux) e dose de luz cumulativa (lux-horas). Lux é uma grandeza fotométrica ponderada pela sensibilidade do olho humano, V(λ). Ela não se correlaciona diretamente com a eficiência fotoquímica, pois o espectro de absorção de uma substância farmacêutica geralmente não corresponde ao espectro de eficiência luminosa humana. Ainda assim, as lux-horas são a grandeza de referência exigida pela ICH Q1B para a faixa visível (mínimo de 1,2 milhão de lux-horas), pois são uniformemente mensuráveis com medidores de iluminância calibrados e amplamente disponíveis.

Irradiância UV-A (W/m²) e dose UV (Wh/m²). A faixa de 320–400 nm apresenta a maior reatividade fotoquímica para muitos cromóforos farmacêuticos. A ICH Q1B exige aqui, no mínimo, 200 Wh/m² de energia integrada. Como essa grandeza é definida diretamente em termos radiométricos (sem ponderação visual), ela pode ser relacionada diretamente aos espectros de absorção da substância farmacêutica.

Distribuição espectral da fonte de luz. Duas fontes de luz com dose integrada idêntica podem produzir efeitos fotoquímicos diferentes se sua distribuição espectral não corresponder – por exemplo, se uma lâmpada tiver seu máximo de energia em 355 nm em vez de 370 nm e a substância farmacêutica absorver de forma muito diferente nessa faixa. Por isso, a ICH Q1B especifica não apenas uma dose total, mas também uma distribuição mínima entre as subfaixas de 320–360 nm e 360–400 nm.

Temperatura da amostra. Sem controle de temperatura (tipicamente 25 °C ± 5 °C), os efeitos térmicos e fotolíticos não podem ser separados; o controle no escuro fornece o valor de referência para isso.

Espessura da camada da amostra. De acordo com a ICH Q1B, os sólidos geralmente não devem ser espalhados com espessura superior a cerca de 3 mm, pois, com o aumento da espessura da camada, conforme a lei de Beer-Lambert, apenas as camadas moleculares próximas à superfície recebem a irradiância total (autossombreamento).

Homogeneidade da irradiação na câmara de amostras. Especialmente em câmaras maiores ou do tipo walk-in, a irradiância pode variar consideravelmente entre as posições de borda e centro; sem uma demonstração de homogeneidade, não fica claro qual dose cada posição de amostra realmente recebeu.

A potência elétrica da lâmpada não é uma dose óptica. A potência nominal de uma lâmpada descreve a potência elétrica consumida, não a irradiância que efetivamente chega à posição da amostra. Contaminação do refletor, envelhecimento da lâmpada, distância e geometria de montagem alteram significativamente a irradiância real sem qualquer alteração na potência nominal. A única afirmação confiável vem de uma medição na posição real da amostra com um radiômetro ou espectrorradiômetro calibrado.

Um valor de tempo isolado não é suficiente sem controle de dose. Um período de exposição fixo só é válido enquanto a irradiância permanecer constante. Como as lâmpadas envelhecem e os refletores ficam contaminados, a irradiância diminui ao longo da vida útil – com controle de tempo fixo, a dose efetivamente aplicada cairia abaixo do valor-alvo sem que isso fosse percebido. A ICH Q1B, portanto, permite explicitamente duas abordagens equivalentes: exposição junto com um actinômetro químico validado, ou monitoramento contínuo com radiômetros/luxímetros calibrados até que a dose-alvo seja atingida.

Nenhum tipo único de fonte de luz da Opção 1 consegue atender exatamente aos dois valores-alvo ao mesmo tempo. A proporção entre UV-A e conteúdo visível na luz do dia real D65/ID65 não corresponde à proporção implícita pelos dois valores-alvo da ICH (1,2 milhão de lux-horas VIS versus 200 Wh/m² UV). Se a irradiação for continuada até que a meta VIS seja atingida, fontes de xenônio D65/ID65 filtradas frequentemente resultam em superexposição UV considerável (na prática, foram relatadas superexposições de dose UV de várias centenas de por cento acima da meta, dependendo da fonte), enquanto a abordagem de controle inversa deixa a meta VIS não atendida (Atlas Application Guide AG103, n.d.). Na prática, deve-se tomar uma decisão deliberada sobre qual valor-alvo é definido como o limitante, ou – como é comum na Opção 2 – usam-se dois canais dosados de forma independente.

A lei da reciprocidade (lei de Bunsen–Roscoe) não é válida sem exceções. Ela pressupõe que o efeito fotoquímico depende apenas do produto entre irradiância e tempo (a dose), independentemente de uma baixa intensidade atuar por um longo tempo ou uma alta intensidade por um curto período. No entanto, para numerosas substâncias farmacêuticas, foi demonstrado que a fotocinética sob irradiação policromática se desvia de ordens de reação simples, com efeitos dependentes da intensidade que podem surgir de reações consecutivas concorrentes, efeitos de saturação de estados excitados ou consumo de oxigênio em altas taxas de dose (Maafi & Al-Qarni, 2022). Uma dose total idêntica proveniente de dois regimes de intensidades diferentes, portanto, não produz necessariamente um grau idêntico de degradação.

A medição fora da posição real da amostra é insuficiente. Um sensor na parede da câmara ou próximo à lâmpada não mede a mesma irradiância que a superfície da amostra, particularmente quando a distância, o ângulo de incidência ou o sombreamento por outras amostras variam. Sensores com correção de cosseno na posição da amostra são um pré-requisito para isso.

O material do recipiente e da embalagem é frequentemente subestimado. Um recipiente descrito como "transparente" filtra uma proporção variável da faixa de UV próximo, dependendo do material – se isso não for levado em consideração na seleção do recipiente da amostra, resulta em um efeito de proteção artificial que não existe no cenário real de embalagem.

A transmissão espectral do recipiente da amostra determina qual parte do espectro emitido pela fonte de luz realmente atinge a amostra – independentemente da irradiância medida pelo radiômetro fora do recipiente. O vidro de quartzo transmite quase sem perdas até a faixa UV-C e, portanto, é adequado para testar a substância medicamentosa não embalada; a ICH Q1B exige recipientes quimicamente inertes e transparentes para esse fim. O vidro borossilicato apresenta uma borda de transmissão clara em torno de 300 nm e, por isso, deixa passar a maior parte da faixa UV próximo (320–400 nm), enquanto absorve o UV de comprimentos de onda mais curtos. O vidro sodo-cálcico (vidro padrão) tem sua borda de transmissão em comprimentos de onda mais altos, em torno de 310–320 nm, e, portanto, já atenua uma proporção relevante da banda inferior do UV próximo. O vidro âmbar absorve de forma ampla até a faixa visível (frequentemente até 450–500 nm) e é utilizado deliberadamente para proteção contra luz. Plásticos transparentes, como PET ou PVC, apresentam comprimentos de onda de corte UV dependentes do material, que podem ainda ser deslocados por estabilizantes UV presentes no plástico. Para o teste da substância medicamentosa não embalada, fora da embalagem primária, a ICH Q1B exige, portanto, recipientes transparentes e permeáveis na faixa espectral relevante (tipicamente quartzo); para o teste do produto acabado em sua embalagem primária e de mercado, a transmissão da própria embalagem faz parte do item de teste, já que ela responde à pergunta colocada na árvore de decisão da ICH Q1B sobre se a embalagem oferece proteção adequada contra a luz.

A etapa fotoquímica primária pode ser descrita pela energia do fóton:

E_fóton = h · c / λ

onde h é a constante de Planck, c é a velocidade da luz e λ é o comprimento de onda. Comprimentos de onda mais curtos carregam fótons mais energéticos; na faixa do UV próximo (320–400 nm), a energia dos fótons é de cerca de 3,1–3,9 eV, suficiente para excitar eletronicamente muitas ligações orgânicas, mas geralmente não suficiente para cliva-las diretamente e homoliticamente – a clivagem real da ligação geralmente ocorre por meio de reações fotoquímicas subsequentes a partir do estado excitado.

A eficiência com que os fótons absorvidos realmente levam a uma conversão química é descrita pelo rendimento quântico fotoquímico:

Φ = (número de moléculas convertidas) / (número de fótons absorvidos)

O número de fótons absorvidos, por sua vez, decorre, para soluções opticamente diluídas, da lei de Beer-Lambert (A = ε · c · l, com coeficiente de absorção molar ε, concentração c e comprimento do caminho óptico l); a taxa inicial de fotodegradação pode ser aproximada como proporcional a Φ, ao fluxo de fótons espectral da fonte de luz no comprimento de onda relevante e à absorbância da amostra.

Premissas do modelo: Isso é estritamente válido apenas para amostras opticamente diluídas, homogêneas e bem misturadas, com um rendimento quântico constante ao longo da faixa espectral relevante. Para sólidos, soluções concentradas ou suspensões turvas, a simples aproximação de Beer-Lambert falha devido ao autossombreamento – por isso a norma ICH Q1B prescreve uma espessura de camada limitada para sólidos, em vez de aplicar diretamente o cálculo do modelo.

Consequência prática: A mera concordância numérica da dose aplicada (lux-horas, Wh/m²) entre duas fontes de luz diferentes não garante um efeito fotoquímico idêntico se seus espectros ou taxas de dose forem diferentes. A conformidade espectral com a especificação da Opção 1 ou Opção 2 não é, portanto, uma mera formalidade regulatória, mas sim fisicamente necessária para tornar os resultados comparáveis entre diferentes laboratórios de teste e tipos de câmara.

1. Premissas. Uma câmara de irradiação Opção 2 fornece uma irradiância UV próxima de 40 W/m² na posição da amostra (equivalente a 4 mW/cm², um valor típico na prática para combinações de lâmpadas fluorescentes UV próximo ou módulos de LED UV-A), além de uma iluminância de 75.000 lux na faixa visível.

2. Modelo. Dose H = irradiância E × tempo t, calculada separadamente para UV (meta de 200 Wh/m²) e VIS (meta de 1.200.000 lux-hora).

3. Cálculo.
Canal UV: t(UV) = 200 Wh/m² ÷ 40 W/m² = 5 h
Canal VIS: t(VIS) = 1.200.000 lux·h ÷ 75.000 lux = 16 h

4. Resultado. A meta de UV já é atingida após 5 horas, enquanto a meta de VIS só é atingida após 16 horas.

5. Interpretação técnica. Se ambos os canais forem monitorados de forma independente e desligados automaticamente assim que cada um atingir sua dose-alvo, isso não representa problema. Se, em vez disso, for aplicada uma única duração de exposição fixa de 16 horas para ambos os canais, a amostra recebe cerca de 640 Wh/m² na faixa UV – mais do que o triplo da dose-alvo exigida. Esta é uma razão praticamente relevante para perfis de degradação divergentes entre laboratórios que nominalmente trabalham "conforme a ICH Q1B", mas utilizam lógicas de controle diferentes. Isso reforça por que canais de dose controlados separadamente e medidos continuamente são preferíveis ao controle por tempo fixo, como implementado no BS-02+.

Registro farmacêutico (ICH Q1B). Para toda nova substância farmacológica e todo novo produto farmacêutico acabado, dados relacionados à fotoestabilidade fazem parte do dossiê de registro. A variável crítica do processo aqui é a comparação entre o estudo de degradação forçada (para desenvolvimento de método, excedendo deliberadamente o valor-alvo) e o estudo confirmatório (dosado exatamente conforme os alvos do ICH), já que os dois perseguem propósitos diferentes – identificar vias de degradação versus fornecer um valor utilizável do ponto de vista regulatório.

Biotecnologia e produtos biológicos. Proteínas e outras moléculas grandes frequentemente se degradam fotoquimicamente por vias diferentes (oxidação de resíduos de aminoácidos aromáticos, agregação) das moléculas pequenas clássicas. O que importa aqui é frequentemente menos a dose UV pura do que a exposição VIS cumulativa, já que muitos produtos biológicos são armazenados em frascos com transmissão UV limitada, mas transmissão mensurável na faixa visível.

Medicina veterinária (VICH GL5). Os testes de fotoestabilidade para medicamentos veterinários seguem uma diretriz independente, mas metodologicamente quase idêntica; o que é crítico aqui é a lógica de registro separada em comparação com medicamentos de uso humano, apesar de uma configuração de teste tecnicamente idêntica (EMA, VICH GL5).

Cosméticos e dermofarmacêuticos. Os testes de fotoestabilidade são realizados aqui de forma metodologicamente semelhante, mas fora de uma estrutura ICH estrita, por exemplo, para confirmar a estabilidade de filtros UV ou a mudança de cor. A variável crítica do processo é frequentemente a simulação da exposição real à luz solar, em vez dos alvos específicos de lux/UV do ICH.

Laboratórios contratados (CROs/CDMOs). À medida que a parcela de estudos de estabilidade terceirizados cresce, também cresce a importância de câmaras de irradiação padronizadas e documentadas conforme as BPF, com calibração rastreável, já que os resultados precisam permanecer comparáveis entre diferentes unidades.

Desenvolvimento de embalagens. Para os testes de embalagem primária e de mercado previstos na árvore de decisão do ICH Q1B, a transmissão espectral do próprio material da embalagem é a variável crítica do processo – ela determina se uma formulação pode ser aprovada sem uma declaração adicional de proteção contra luz.

Desenvolvimento de métodos analíticos. Estudos de degradação forçada geram deliberadamente produtos de degradação para validar métodos de HPLC indicadores de estabilidade; o que importa aqui é uma superdosagem suficientemente alta, mas controlada e documentada, para gerar produtos de degradação relevantes em uma concentração analiticamente avaliável.

Fotoestabilidade em condições de cadeia fria. Biológicos armazenados de 2 a 8 °C frequentemente exigem testes de fotoestabilidade com refrigeração simultaneamente ativa, já que o calor emitido por fontes de luz clássicas causaria uma sobreposição indesejada de degradação térmica e fotolítica.

Sólidos opacos e coloridos. Em sólidos não transparentes, apenas a camada próxima à superfície recebe a irradiância total; camadas moleculares mais profundas praticamente não são expostas devido ao autossombreamento. Os resultados desses testes, portanto, caracterizam principalmente a degradação da superfície (por exemplo, descoloração), e não a substância ativa em sua totalidade.

Formas farmacêuticas semissólidas e não planas. Cremes, géis ou adesivos não podem ser facilmente espalhados na camada fina prevista para sólidos; preparações de amostra adaptadas (por exemplo, uma espessura de filme definida sobre um suporte transparente) são necessárias para aproximar de forma significativa a geometria de irradiação da ICH Q1B.

Produtos combinados. Em seringas pré-preenchidas, autoinjetores ou outras combinações de medicamento e dispositivo, o material da carcaça também pode reagir fotoquimicamente junto com a substância ativa (amarelamento, fragilização), exigindo uma avaliação ampliada além da análise pura da substância ativa.

O ponto de partida para qualquer plano de medição não é um equipamento, mas sim a pergunta sobre qual grandeza física é efetivamente necessária para a decisão em questão. Demonstrar a conformidade com a ICH Q1B exige duas grandezas básicas: iluminância fotométrica (lux) para a faixa visível e irradiância radiométrica na faixa de 320–400 nm (W/m²) para o componente UV próximo, ambas integradas ao longo do tempo para gerar a dose acumulada.

Onde medir: Na posição real da amostra, e não na lâmpada ou na parede da câmara, e com um sensor com correção de cosseno para capturar corretamente os efeitos dependentes do ângulo.

Quais incertezas de medição são relevantes: a incerteza de calibração do sensor (tipicamente alguns pontos percentuais, rastreável a padrões nacionais como PTB/NIST), o descasamento espectral entre a curva de resposta do sensor e a fonte de luz real, e a incerteza de medição espacial decorrente de desvios de posicionamento dentro da câmara de amostras.

Quando a medição de banda larga é suficiente: Para o monitoramento contínuo da dose durante testes de rotina, uma vez que a conformidade espectral da fonte de luz já tenha sido demonstrada durante a qualificação do equipamento e não tenha se alterado significativamente desde então — um radiômetro digital calibrado RMD Pro é suficiente para isso.

Quando uma medição espectral é necessária: Durante a qualificação inicial de uma câmara, ao trocar o tipo ou o fabricante da lâmpada, quando há suspeita de deriva espectral ao longo da vida útil da lâmpada, e ao comparar diferentes câmaras ou tipos de fonte de luz (lâmpada fluorescente vs. LED), pois somente assim é possível verificar a distribuição entre as subfaixas de 320–360 nm e 360–400 nm, algo que um sensor de banda larga fundamentalmente não consegue fazer — um espectrorradiômetro como o UVpad ou o UVpad E é adequado para essa finalidade.

Em câmaras de irradiação qualificadas, a dose não é controlada por um período de tempo fixo, mas sim por sensores de integração contínua que monitoram cada canal espectral (VIS e UV próximo) de forma independente e encerram automaticamente a irradiação assim que o valor-alvo é atingido. Isso tem relevância técnica por dois motivos: primeiro, torna a dose aplicada independente do envelhecimento da lâmpada, de contaminação ou de flutuações de temperatura, que de outra forma causariam sub ou superdosagem despercebida sob controle puramente temporal. Segundo, o registro contínuo produz um registro completo e adequado às GMP da dose efetivamente aplicada (uma curva de dose em função do tempo, em vez de um único valor final), o que é relevante para os requisitos de integridade de dados e para a documentação de IQ/OQ do equipamento de teste utilizado. Além disso, é necessária a recalibração e requalificação periódica dos sensores utilizados, já que os próprios sensores de medição estão sujeitos a deriva por envelhecimento — um laço de controle "automatizado" não calibrado, do contrário, fornece de forma confiável valores reprodutivelmente errados, porém consistentemente errados. A calibração acreditada conforme a DIN EN ISO/IEC 17025:2018-03 estabelece essa rastreabilidade metrológica.

Quando medições espaciais ou resolvidas no tempo se tornam necessárias: O mapeamento espacial da irradiância é necessário ao qualificar câmaras maiores ou recém-instaladas, para demonstrar a homogeneidade; a medição resolvida no tempo se torna relevante quando as taxas de dose (e não apenas a dose final) são importantes para interpretar efeitos dependentes da intensidade.

A revisão fundamental de Ahmad e colaboradores resume os mecanismos fotofísicos e fotoquímicos da fotodegradação de fármacos e os relaciona aos requisitos do ICH:

"Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products", I. Ahmad, M. A. Sheraz, Sofia Ahmed, Zubair Anwar, M. Sikorski, International Journal of Photoenergy, 2016, DOI: 10.1155/2016/8135608.

Maafi e Al-Qarni examinaram a fotocinética da dacarbazina e da nifedipina sob irradiação policromática e mostraram que ambas as substâncias não seguem uma ordem de reação clássica, mas uma cinética dita de ordem η – evidência experimental direta dos limites do conceito simples de reciprocidade na faixa UV:

"Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range", M. Maafi, Mohammed Ahmed Al-Qarni, Scientific Reports, 2022, DOI: 10.1038/s41598-022-11570-5.

Ruiu e colaboradores testaram finasterida, diclofenaco e naproxeno sob luz solar simulada conforme os requisitos do ICH e quantificaram explicitamente o efeito fotoprotetor de diferentes embalagens – um dos poucos artigos a confirmar experimentalmente a influência da embalagem descrita nesta página:

"Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure: evaluation of the toxicity trend and of the packaging photoprotection", D. Ruiu, L. Campanella, M. Sammartino, M. Castrucci, G. Visco, Chemistry Central Journal, 2013, DOI: 10.1186/1752-153X-7-181.

O localizador de publicações lista todas as publicações sobre produtos farmacêuticos que conhecemos – pesquisáveis por dispositivo, área e palavra-chave.

• ICH Q1B – Photostability Testing of New Drug Substances and Products, ICH Harmonised Tripartite Guideline, Step 4, 1996 (documento da EMA)
• ICH Q1A(R2) – Stability Testing of New Drug Substances and Products (diretriz da EMA)
• VICH GL5 – Stability Testing: Photostability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products (diretriz da EMA)
• Ahmad, I. et al. (2016): Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products. International Journal of Photoenergy. DOI: 10.1155/2016/8135608
• Maafi, M.; Al-Qarni, M. A. (2022): Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range. Scientific Reports. DOI: 10.1038/s41598-022-11570-5
• Ruiu, D. et al. (2013): Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure. Chemistry Central Journal. DOI: 10.1186/1752-153X-7-181

Como funciona o teste de fotoestabilidade segundo a ICH Q1B?
A substância ativa e o produto acabado são expostos a quantidades definidas de luz visível e radiação UV próxima, enquanto uma amostra de controle protegida da luz é submetida às mesmas condições térmicas. A aparência, o teor e os produtos de degradação de ambas as amostras são então comparados para separar o efeito fotolítico do efeito térmico.

Qual fonte de luz é adequada para o teste segundo a ICH Q1B?
São permitidas tanto fontes da Opção 1 com espectro semelhante ao D65/ID65 (por exemplo, lâmpadas de xenônio filtradas ou de haleto metálico) quanto combinações da Opção 2, compostas por uma fonte branca fria e uma fonte separada de UV próximo com máximo entre 350 e 370 nm. Ambas as opções são regulatoriamente equivalentes, mas diferem no controle prático de dose.

Qual dose é exigida para um teste de fotoestabilidade confirmatório?
No mínimo 1,2 milhão de lux-horas na faixa visível e no mínimo 200 Wh/m² de energia UV próxima integrada (320–400 nm), medidos na posição da amostra.

Qual é a diferença entre degradação forçada e teste confirmatório?
Os estudos de degradação forçada utilizam deliberadamente doses mais altas para identificar as vias de degradação e desenvolver métodos analíticos. Os estudos confirmatórios seguem exatamente as metas da ICH e fornecem os dados comparativos utilizáveis no dossiê de registro do medicamento.

Por que uma câmara não apresenta desempenho confiável apesar de uma potência de lâmpada nominalmente suficiente?
Porque a potência elétrica da lâmpada nada informa sobre a irradiância real na posição da amostra. O envelhecimento da lâmpada, a contaminação e a geometria alteram a dose real independentemente da potência nominal; apenas uma medição na posição da amostra fornece uma resposta confiável. O motivo pelo qual uma potência nominal não é, em princípio, uma grandeza mensurável é explicado em grandezas radiométricas.

Como é medida a dose de luz aplicada?
Por meio de radiômetros calibrados (irradiância, faixa de 320–400 nm) e luxímetros (iluminância) na posição da amostra, alternativamente ou em complemento a um sistema actinométrico químico validado (por exemplo, uma solução de cloridrato de quinina), que indica a dose integrada por meio de uma alteração definida na absorbância.

Que papel o material da embalagem desempenha na fotoestabilidade?
A transmissão espectral da embalagem determina qual proporção da luz sequer alcança a amostra. O vidro de quartzo é quase transparente até a faixa UV, o vidro sodo-cálcico atenua a faixa inferior do UV próximo, e o vidro âmbar bloqueia de forma ampla até a faixa visível – a escolha da embalagem, portanto, determina diretamente o resultado do teste.

A lei da reciprocidade também se aplica ao teste de fotoestabilidade?
Apenas de forma limitada. Ela pressupõe que o efeito seja determinado unicamente pelo produto entre irradiância e tempo. No entanto, para diversas substâncias ativas estudadas, foram demonstrados desvios dependentes da intensidade em relação a modelos cinéticos simples, de modo que doses totais idênticas aplicadas em diferentes taxas de dose não produzem necessariamente perfis de degradação idênticos.

Os testes de fotoestabilidade fazem fronteira com diversas áreas correlatas: Fotobiologia & Biotecnologia examina o efeito da radiação em sistemas vivos, e não em um produto acabado, e Colagem, Encapsulamento e Potting UV utiliza a luz UV como ferramenta de fabricação, e não como instrumento de teste. Os fundamentos do envelhecimento acelerado de materiais fora do arcabouço farmacêutico ICH são resumidos em Envelhecimento UV, Solidez da Cor & Fotoestabilidade. As mesmas leis com o objetivo invertido – balanço de fótons e rendimento quântico na síntese – são abordadas em fotoquímica.

Não tem certeza se a dose de UV-A e de luz visível especificada no protocolo de teste realmente chega até a posição da amostra na configuração escolhida – ou se apenas a potência da lâmpada está documentada? Para testes confirmatórios conforme ICH Q1B/VICH GL5 com corte automático e separado de dose para UV-A e faixa visível, está disponível o BS-02+; para estudos de degradação forçada e testes de materiais com UV/luz do dia com faixas espectrais configuráveis de forma flexível, o BS-02. Para a qualificação espectral inicial de uma fonte de luz e a demonstração da distribuição entre as subfaixas do ICH Q1B, o UVpad e o UVpad E são adequados, e para o monitoramento contínuo de dose de banda larga na operação de rotina de câmaras qualificadas, o RMD Pro. Entre em contato sobre sua tarefa de teste.