Farmasøytisk fotostabilitet: testing i henhold til ICH Q1B

ICH Q1B-retningslinjen beskriver fotostabilitetstesting for nye virkestoffer og legemidler. Den fastsetter minimumseksponeringer for synlig lys og nær-UV og skiller mellom to eksponeringsalternativer. For en reproduserbar test må spektral fordeling, kumulativ eksponering, prøvetemperatur, emballasjetilstand og dokumentasjon kontrolleres samlet. Denne siden setter kravene og deres måletekniske implementering i kontekst.

Aldring av materialer og fargestoffer utenfor det farmasøytiske spørsmålet er dekket under UV-aldring og fargeekthet.

Fotostabilitetstesting undersøker fotokjemiske reaksjoner: et molekyl med en egnet kromofor (f.eks. en aromatisk ring, en karbonylgruppe, et konjugert system) absorberer et foton i UV- eller synlig område og blir dermed hevet til en elektronisk eksitert tilstand. Fra denne tilstanden kan det oppstå etterfølgende reaksjoner – fotolyse, fotooksidasjon (ofte med involvering av oppløst oksygen), isomerisering eller bindingsbrudd – som fører til nedbrytningsprodukter, fargeendring eller tap av aktivt stoff. Om og hvor sterkt et stoff reagerer, avhenger av dets absorpsjonsspektrum, dets kvanteutbytte og matrisen det befinner seg i.

ICH Q1B krever at virkestoffet og det ferdige produktet utsettes for en definert lyseksponering som dekker både det synlige området og nær-UV-området (320–400 nm), fordi mange farmasøytiske kromoforer absorberer nettopp i denne overgangsregionen. Parallelt kjøres en lysbeskyttet kontrollprøve (typisk pakket inn i aluminiumsfolie) under identiske termiske forhold. Bare differansen mellom den bestrålte prøven og mørkekontrollen regnes som en fotolytisk effekt – dette skiller ut rent termiske nedbrytningseffekter som oppstår under den ofte flere timer lange eksponeringen. Utseende, klarhet/farge på løsninger, gehalt og nedbrytningsprodukter evalueres med en metode validert for fotokjemiske nedbrytningsprodukter.

Testprosedyren i seks trinn

1. Definer testobjektet og pakningsnivået.
2. Dokumenter det aktuelle ICH Q1B-alternativet og strålingskildene.
3. Fang opp synlig eksponering og UV-eksponering separat.
4. Ta hensyn til prøvetemperatur og, der aktuelt, en mørkekontroll.
5. Dokumenter uniformitet, målposisjoner og kalibreringsstatusen til sensorene.
6. Registrer endepunkt, avvik og resultat på en sporbar måte.

ICH Q1B definerer to tillatte lyskildealternativer, begge rettet mot å simulere dagslys eller indirekte innendørs dagslys, men teknisk sett ganske forskjellige (ICH Q1B Guideline, EMA/ICH):

Alternativ 1 bruker en enkelt lyskilde hvis emisjon ligner D65/ID65-standarden – for eksempel en kombinert dagslys-fluorescerende lampe, en xenon-lysbuelampe eller en metallhalogenlampe. D65 er den internasjonalt anerkjente standarden for utendørs dagslys – for dette henviser ICH Q1B, i sin 1996-versjon, til ISO 10977 (1993). Denne standarden er siden trukket tilbake, så det som gjelder er beskrivelsen av lyskilden i ICH Q1B selv. ID65 er den tilsvarende ekvivalenten for indirekte innendørs dagslys. Stråling under 320 nm fjernes med filtre der det er nødvendig.

Alternativ 2 kombinerer to separate lyskilder: en kald-hvit fluorescerende lampe med den kald-hvite karakteristikken beskrevet i ICH Q1B, og en separat nær-UV-fluorescerende lampe med en spektral fordeling fra 320–400 nm og et emisjonsmaksimum mellom 350 og 370 nm, med en betydelig andel strålingsenergi som kreves i både 320–360 nm- og 360–400 nm-båndene. Moderne kamre realiserer i økende grad disse funksjonene med hvite LED-moduler (synlig område) kombinert med UV-A-LED-er, eller fortsetter å bruke klassiske nær-UV-fluorescerende lamper.

Alternativ 1 og Alternativ 2 sammenlignet

Tallene angir den vanlige tolkningen av retningslinjen. Det som gjelder er den gyldige utgaven av ICH Q1B og spesifikasjonen i den respektive testplanen.

Belysningsstyrke (lux) og kumulativ lysdose (lux-timer). Lux er en fotometrisk størrelse veiet etter det menneskelige øyets følsomhet, V(λ). Den korrelerer ikke direkte med fotokjemisk effektivitet, fordi absorpsjonsspekteret til et legemiddelstoff vanligvis ikke samsvarer med menneskets lysfølsomhetsspekter. Lux-timer er likevel referansestørrelsen som kreves av ICH Q1B for det synlige området (minimum 1,2 millioner lux-timer), fordi den kan måles ensartet med kalibrerte, allment tilgjengelige luxmetere.

UV-A-irradians (W/m²) og UV-dose (Wh/m²). Området 320–400 nm viser den høyeste fotokjemiske reaktiviteten for mange farmasøytiske kromoforer. ICH Q1B krever minst 200 Wh/m² integrert energi her. Siden denne størrelsen er definert direkte i radiometriske termer (ikke visuelt veid), kan den relateres direkte til absorpsjonsspektrene til legemiddelstoffet.

Spektralfordeling av lyskilden. To lyskilder med identisk integrert dose kan gi ulike fotokjemiske effekter dersom spektralfordelingen deres ikke samsvarer – for eksempel hvis én lampe har sitt energimaksimum ved 355 nm i stedet for 370 nm, og legemiddelstoffet absorberer svært forskjellig i det området. Derfor spesifiserer ICH Q1B ikke bare en totaldose, men også en minste fordeling over delbåndene 320–360 nm og 360–400 nm.

Prøvetemperatur. Uten temperaturkontroll (vanligvis 25 °C ± 5 °C) kan ikke termiske og fotolytiske effekter skilles fra hverandre; mørkekontrollen gir referanseverdien for dette.

Prøvelagtykkelse. I henhold til ICH Q1B spres faste stoffer vanligvis ikke tykkere enn omtrent 3 mm, siden det ved økende lagtykkelse, i henhold til Beer-Lamberts lov, kun er de molekylære lagene nær overflaten som mottar full irradians (selvskygging).

Homogenitet i bestrålingen på tvers av prøvekammeret. Særlig i større eller inngangskamre kan irradiansen variere betydelig mellom kant- og senterposisjoner; uten en homogenitetsdemonstrasjon er det uklart hvilken dose de enkelte prøveposisjonene faktisk mottok.

Elektrisk lampeeffekt er ikke en optisk dose. En lampes watt-tall beskriver den elektriske effekten som trekkes, ikke irradiansen som faktisk ankommer prøveposisjonen. Reflektorforurensning, lampealdring, avstand og monteringsgeometri endrer den faktiske irradiansen betydelig uten at den nominelle effekten endres. Den eneste pålitelige angivelsen kommer fra en måling ved selve prøveposisjonen med et kalibrert radiometer eller spektroradiometer.

En tidsverdi alene er ikke tilstrekkelig uten dosekontroll. En fast eksponeringsperiode er kun gyldig så lenge irradiansen forblir konstant. Siden lamper eldes og reflektorer blir forurenset, reduseres irradiansen over driftstiden – med fast tidskontroll vil den faktisk tilførte dosen falle under målverdien uten at dette merkes. ICH Q1B tillater derfor eksplisitt to likeverdige tilnærminger: eksponering sammen med et validert kjemisk aktinometer, eller kontinuerlig overvåking med kalibrerte radiometere/luxmetre til målverdien for dose er nådd.

Ingen enkelt Option 1-lyskildetype kan oppfylle begge målverdiene nøyaktig samtidig. Forholdet mellom UV-A og synlig innhold i reelt D65/ID65-dagslys stemmer ikke med forholdet som følger av de to ICH-målverdiene (1,2 millioner lux-timer VIS mot 200 Wh/m² UV). Hvis bestrålingen fortsettes til VIS-målet er nådd, resulterer filtrerte D65/ID65-xenonkilder ofte i betydelig UV-overeksponering (i praksis er det rapportert UV-doseoverskridelser på flere hundre prosent over målet, avhengig av kilden), mens den motsatte kontrolltilnærmingen gjør at VIS-målet ikke nås (Atlas Application Guide AG103, u.å.). I praksis må det tas en bevisst beslutning om hvilken målverdi som settes som den begrensende, eller – som er vanlig med Option 2 – brukes to uavhengig doserte kanaler.

Reciprocitetsloven (Bunsen–Roscoe-loven) gjelder ikke uten unntak. Den forutsetter at den fotokjemiske effekten kun avhenger av produktet av irradians og tid (dosen), uavhengig av om en lav intensitet virker over lang tid eller en høy intensitet over kort tid. For en rekke virkestoffer er det imidlertid vist at fotokinetikken under polykromatisk bestråling avviker fra enkle reaksjonsordener, med intensitetsavhengige effekter som kan skyldes konkurrerende oppfølgingsreaksjoner, metningseffekter av eksiterte tilstander eller oksygenforbruk ved høye dosehastigheter (Maafi & Al-Qarni, 2022). En identisk totaldose fra to regimer med ulik intensitet gir derfor ikke nødvendigvis en identisk grad av nedbrytning.

Måling utenfor selve prøveposisjonen er ikke tilstrekkelig. En sensor ved kammervegg eller nær lampen måler ikke samme irradians som prøveoverflaten, særlig når avstand, innfallsvinkel eller skygge fra andre prøver varierer. Kosinuskorrigerte sensorer ved prøveposisjonen er en forutsetning for dette.

Beholder- og pakningsmateriale blir ofte underestimert. En beholder beskrevet som «transparent» filtrerer ut en varierende andel av nær-UV-området avhengig av materialet – hvis dette ikke tas i betraktning ved valg av prøvebeholder, oppstår en kunstig beskyttende effekt som ikke finnes i den reelle pakningssituasjonen.

Den spektrale transmisjonen til prøvebeholderen bestemmer hvilken del av spekteret som sendes ut av lyskilden som faktisk når prøven – uavhengig av irradiansen som måles av radiometeret utenfor beholderen. Kvartsglass slipper gjennom nesten uten tap ned til UV-C-området og er derfor egnet for testing av den upakkede virkestoffet; ICH Q1B krever kjemisk inerte, transparente beholdere til dette. Borosilikatglass har en tydelig transmisjonskant rundt 300 nm og lar derfor det meste av det nære UV-området (320–400 nm) passere, samtidig som det absorberer UV med kortere bølgelengde. Kalk-natronglass (standardglass) har sin transmisjonskant ved høyere bølgelengder, rundt 310–320 nm, og svekker derfor allerede en relevant andel av det lavere nære UV-bandet. Brunt glass absorberer bredbånd opp til det synlige området (ofte opp til 450–500 nm) og brukes bevisst for lysbeskyttelse. Transparente plastmaterialer som PET eller PVC har materialavhengige UV-avskjæringsbølgelengder, som i tillegg kan forskyves av UV-stabilisatorer i plasten. For testing av den upakkede virkestoffet utenfor primærpakningen krever ICH Q1B derfor transparente beholdere som er gjennomtrengelige i det relevante spektralområdet (typisk kvarts); for testing av det ferdige produktet i primær- og markedspakningen er transmisjonen til selve pakningen en del av testobjektet, siden den besvarer spørsmålet som stilles i ICH Q1B-beslutningstreet om hvorvidt pakningen gir tilstrekkelig lysbeskyttelse.

Det primære fotokjemiske trinnet kan beskrives ved hjelp av fotonenergien:

E_photon = h · c / λ

der h er Plancks konstant, c er lysets hastighet, og λ er bølgelengden. Kortere bølgelengder inneholder mer energirike fotoner; i det nære UV-området (320–400 nm) er fotonenergien omtrent 3,1–3,9 eV, som er nok til å eksitere elektronisk mange organiske bindinger, men vanligvis ikke nok til å spalte dem direkte og homolytisk – selve bindingsspaltingen skjer vanligvis via fotokjemiske følgereaksjoner fra den eksiterte tilstanden.

Hvor effektivt absorberte fotoner faktisk fører til en kjemisk omdannelse, beskrives av det fotokjemiske kvanteutbyttet:

Φ = (antall omdannede molekyler) / (antall absorberte fotoner)

Antallet absorberte fotoner følger selv, for optisk fortynnede løsninger, av Beer–Lamberts lov (A = ε · c · l, med molar absorpsjonskoeffisient ε, konsentrasjon c og veilengde l); startraten for fotodegradering kan tilnærmes som proporsjonal med Φ, med den spektrale fotonfluksen til lyskilden ved den relevante bølgelengden, og med absorbansen til prøven.

Modellforutsetninger: Dette gjelder strengt tatt kun for optisk fortynnede, homogene, godt blandede prøver med et kvanteutbytte som er konstant over det relevante spektralområdet. For faste stoffer, konsentrerte løsninger eller grumsete suspensjoner svikter den enkle Beer–Lambert-tilnærmingen på grunn av selvskygging – noe som er grunnen til at ICH Q1B foreskriver en begrenset lagtykkelse for faste stoffer, i stedet for å anvende modellberegningen direkte.

Praktisk konsekvens: Den rene tallmessige overensstemmelsen av den anvendte dosen (lux-timer, Wh/m²) mellom to forskjellige lyskilder garanterer ikke en identisk fotokjemisk effekt dersom spektrene eller doseratene deres er forskjellige. Spektral samsvar med Option 1- eller Option 2-spesifikasjonen er derfor ikke bare en regulatorisk formalitet, men fysisk nødvendig for å gjøre resultater sammenlignbare mellom ulike testlaboratorier og kammertyper.

1. Forutsetninger. Et Option 2-bestrålingskammer gir en nær-UV-irradians på 40 W/m² ved prøveposisjonen (tilsvarende 4 mW/cm², en typisk verdi i praksis for kombinasjoner av nær-UV-fluorescerende lamper eller UV-A LED-moduler) samt en belysningsstyrke på 75 000 lux i det synlige området.

2. Modell. Dose H = irradians E × tid t, beregnet separat for UV (mål 200 Wh/m²) og VIS (mål 1,2 millioner lux-timer).

3. Beregning.
UV-kanal: t(UV) = 200 Wh/m² ÷ 40 W/m² = 5 h
VIS-kanal: t(VIS) = 1 200 000 lux·h ÷ 75 000 lux = 16 h

4. Resultat. UV-målet nås allerede etter 5 timer, mens VIS-målet først nås etter 16 timer.

5. Teknisk tolkning. Hvis begge kanalene overvåkes uavhengig av hverandre og slås av automatisk når hver av dem når sin måldose, er dette uproblematisk. Hvis man i stedet anvender en enkelt, fast eksponeringstid på 16 timer for begge kanalene, mottar prøven rundt 640 Wh/m² i UV-området – mer enn tre ganger den nødvendige måldosen. Dette er en praktisk relevant årsak til forskjellige degraderingsprofiler mellom laboratorier som nominelt arbeider "i henhold til ICH Q1B", men bruker forskjellig kontrollogikk. Det understreker hvorfor separat kontrollerte, kontinuerlig målte dosekanaler er å foretrekke fremfor fast tidskontroll, slik det er implementert i BS-02+.

Markedsføringstillatelse for legemidler (ICH Q1B). For hvert nytt virkestoff og hvert nytt ferdig legemiddel er fotostabilitetsrelaterte data en del av dokumentasjonen for markedsføringstillatelsen. Den kritiske prosessvariabelen her er sammenligningen mellom studien for tvungen nedbrytning (for metodeutvikling, med tilsiktet overskridelse av målverdien) og den bekreftende studien (dosert nøyaktig til ICH-målene), siden de to forfølger forskjellige formål – identifisering av nedbrytningsveier versus en regulatorisk brukbar figur.

Bioteknologi og biologiske legemidler. Proteiner og andre store molekyler brytes ofte ned fotokjemisk via andre veier (oksidasjon av aromatiske aminosyrerester, aggregering) enn klassiske små molekyler. Her er det ofte ikke den rene UV-dosen som er avgjørende, men den kumulative VIS-eksponeringen, siden mange biologiske legemidler oppbevares i ampuller med begrenset UV-transmisjon, men målbar transmisjon i det synlige området.

Veterinærmedisin (VICH GL5). Fotostabilitetstesting for veterinærlegemidler følger en selvstendig, men metodologisk nesten identisk retningslinje; det avgjørende her er den separate registreringslogikken sammenlignet med legemidler til mennesker, tross et teknisk identisk testoppsett (EMA, VICH GL5).

Kosmetikk og dermofarmasøytiske produkter. Fotostabilitetstesting utføres her på en metodologisk lignende måte, men utenfor et strengt ICH-rammeverk, for eksempel for å bekrefte UV-filterstabilitet eller fargeendring. Den kritiske prosessvariabelen er ofte simuleringen av reell soleksponering snarere enn ICH-spesifikke lux/UV-mål.

Kontraktslaboratorier (CRO/CDMO). Ettersom andelen av utkontrakterte stabilitetsstudier øker, øker også betydningen av standardiserte, GMP-dokumenterte bestrålingskamre med sporbar kalibrering, siden resultatene må forbli sammenlignbare mellom ulike anlegg.

Emballasjeutvikling. For testing av primær- og markedsemballasje som er fastsatt i ICH Q1B-beslutningstreet, er den spektrale transmisjonen til selve emballasjematerialet den kritiske prosessvariabelen – den avgjør om en formulering kan godkjennes uten en ytterligere lysbeskyttelseserklæring.

Utvikling av analysemetoder. Studier av tvungen nedbrytning genererer tilsiktet nedbrytningsprodukter for å validere stabilitetsindikerende HPLC-metoder; det avgjørende her er en tilstrekkelig høy, men kontrollert og dokumentert, overdose for å generere relevante nedbrytningsprodukter i en analytisk vurderbar konsentrasjon.

Fotostabilitet under kjølekjede-forhold. Biologiske legemidler som lagres ved 2–8 °C krever ofte fotostabilitetstesting med samtidig aktiv kjøling, siden varmeavgivelsen fra klassiske lyskilder ellers ville forårsake en uønsket overlapping av termisk og fotolytisk nedbrytning.

Opake og fargede faste stoffer. For ikke-transparente faste stoffer er det bare laget nær overflaten som mottar full irradians; dypere molekylære lag er praktisk talt ueksponert på grunn av selvskygging. Resultater fra slike tester karakteriserer derfor primært overflatenedbrytning (f.eks. misfarging), ikke den aktive substansen som helhet.

Semisolide og ikke-plane doseringsformer. Kremer, geler eller plaster kan ikke uten videre spres ut i det tynne laget som er tiltenkt faste stoffer; her kreves tilpassede prøvepreparasjoner (f.eks. en definert filmtykkelse på en transparent holder) for å meningsfullt tilnærme seg bestrålingsgeometrien i ICH Q1B.

Kombinasjonsprodukter. For forhåndsfylte sprøyter, autoinjektorer eller andre legemiddel-enhet-kombinasjoner kan også husmaterialet reagere fotokjemisk sammen med den aktive substansen (gulning, forsprøing), noe som krever en utvidet vurdering utover ren analyse av den aktive substansen.

Utgangspunktet for enhver måleplan er ikke et utstyr, men spørsmålet om hvilken fysisk størrelse som faktisk er nødvendig for beslutningen som skal tas. For å dokumentere samsvar med ICH Q1B kreves det to grunnleggende størrelser: fotometrisk belysningsstyrke (lux) for det synlige området, og radiometrisk irradians i området 320–400 nm (W/m²) for nær-UV-komponenten, hver integrert over tid for å gi den kumulative dosen.

Hvor målingen skal utføres: På selve prøveposisjonen, ikke ved lampen eller kammerveggen, og med en cosinuskorrigert sensor for å fange opp vinkelavhengige effekter korrekt.

Hvilke måleusikkerheter som er relevante: Kalibreringsusikkerhet for sensoren (typisk noen få prosent, sporbar til nasjonale standarder som PTB/NIST), spektral mismatch mellom sensorens responskurve og den faktiske lyskilden, samt romlig måleusikkerhet som følge av posisjonsavvik i prøvekammeret.

Når bredbåndsmåling er tilstrekkelig: For løpende dosekontroll under rutinetesting, når det spektrale samsvaret til lyskilden allerede er dokumentert under utstyrskvalifiseringen og ikke har endret seg vesentlig siden – da er et kalibrert RMD Pro digitalt radiometer tilstrekkelig til dette.

Når en spektral måling er nødvendig: Ved førstegangskvalifisering av et kammer, ved bytte av lampetype eller produsent, ved mistanke om spektral drift over lampens levetid, og ved sammenligning av ulike kamre eller lyskildetyper (fluorescerende lampe vs. LED), fordi det kun da kan verifiseres hvordan fordelingen er mellom delbåndene 320–360 nm og 360–400 nm, noe en bredbåndssensor grunnleggende ikke kan gjøre – et spektroradiometer som UVpad eller UVpad E egner seg til dette.

I kvalifiserte bestrålingskamre styres dosen ikke av en fast tidsperiode, men av kontinuerlig integrerende sensorer som overvåker hver spektralkanal (VIS og nær-UV) uavhengig av hverandre og automatisk avslutter bestrålingen når målverdien er nådd. Dette har teknisk betydning av to grunner: For det første gjør det den tilførte dosen uavhengig av lampealdring, forurensning eller temperatursvingninger, som ellers ville føre til ubemerket under- eller overdosering ved ren tidsstyring. For det andre gir kontinuerlig logging en fullstendig, GMP-egnet registrering av den faktisk tilførte dosen (en dose-mot-tid-kurve i stedet for en enkelt sluttverdi), noe som er relevant for krav til dataintegritet og IQ/OQ-dokumentasjonen av det anvendte testutstyret. I tillegg er periodisk rekalibrering og rekvalifisering av de anvendte sensorene nødvendig, siden målesensorer selv er utsatt for aldringsdrift – en ukalibrert «automatisert» kontrollsløyfe leverer ellers pålitelig reproduserbart feilaktige, men konsekvent feilaktige, verdier. Akkreditert kalibrering i henhold til DIN EN ISO/IEC 17025:2018-03 etablerer denne metrologiske sporbarheten.

Når romlig oppløste eller tidsoppløste målinger blir nødvendige: Romlig kartlegging av irradiansen kreves ved kvalifisering av større eller nyinstallerte kamre, for å dokumentere homogenitet; tidsoppløst måling blir relevant når doseraten (ikke bare sluttdosen) har betydning for tolkningen av intensitetsavhengige effekter.

Den grunnleggende oversiktsartikkelen fra Ahmad og kolleger oppsummerer de fotofysiske og fotokjemiske mekanismene bak fotonedbrytning av legemidler og relaterer dem til ICH-kravene:

"Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products", I. Ahmad, M. A. Sheraz, Sofia Ahmed, Zubair Anwar, M. Sikorski, International Journal of Photoenergy, 2016, DOI: 10.1155/2016/8135608.

Maafi og Al-Qarni undersøkte fotokinetikken til dakarbazin og nifedipin under polykromatisk bestråling og viste at begge stoffene ikke følger en klassisk reaksjonsorden, men en såkalt η-ordens kinetikk – direkte eksperimentelt bevis for begrensningene i det enkle reciprositetskonseptet i UV-området:

"Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range", M. Maafi, Mohammed Ahmed Al-Qarni, Scientific Reports, 2022, DOI: 10.1038/s41598-022-11570-5.

Ruiu og kolleger testet finasterid, diklofenak og naproksen under simulert sollys i henhold til ICH-kravene og kvantifiserte eksplisitt den fotobeskyttende effekten av ulike emballasjetyper – en av få artikler som eksperimentelt bekrefter emballasjens innvirkning som beskrevet på denne siden:

"Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure: evaluation of the toxicity trend and of the packaging photoprotection", D. Ruiu, L. Campanella, M. Sammartino, M. Castrucci, G. Visco, Chemistry Central Journal, 2013, DOI: 10.1186/1752-153X-7-181.

Publikasjonssøket lister opp alle publikasjoner om legemidler vi kjenner til – søkbare etter enhet, fagområde og søkeord.

• ICH Q1B – Photostability Testing of New Drug Substances and Products, ICH Harmonised Tripartite Guideline, Step 4, 1996 (EMA-dokument)
• ICH Q1A(R2) – Stability Testing of New Drug Substances and Products (EMA-retningslinje)
• VICH GL5 – Stability Testing: Photostability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products (EMA-retningslinje)
• Ahmad, I. et al. (2016): Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products. International Journal of Photoenergy. DOI: 10.1155/2016/8135608
• Maafi, M.; Al-Qarni, M. A. (2022): Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range. Scientific Reports. DOI: 10.1038/s41598-022-11570-5
• Ruiu, D. et al. (2013): Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure. Chemistry Central Journal. DOI: 10.1186/1752-153X-7-181

Hvordan fungerer fotostabilitetstesting i henhold til ICH Q1B?
Virkestoffet og det ferdige produktet eksponeres for definerte mengder synlig lys og nær-UV-stråling, mens en lysbeskyttet kontrollprøve kjøres under de samme termiske betingelsene. Utseende, gehalt og nedbrytningsprodukter i begge prøvene sammenlignes deretter for å skille den fotolytiske effekten fra den termiske effekten.

Hvilken lyskilde egner seg for ICH Q1B-testing?
Både alternativ 1-kilder med et D65/ID65-lignende spektrum (f.eks. filtrerte xenon- eller metallhalogenlamper) og alternativ 2-kombinasjoner av en kjølig hvit kilde og en separat nær-UV-kilde med et maksimum mellom 350 og 370 nm, er tillatt. Begge alternativene er regulatorisk likeverdige, men skiller seg i praktisk dosekontroll.

Hvilken dose kreves for en bekreftende fotostabilitetstest?
Minst 1,2 millioner lux-timer i det synlige området og minst 200 Wh/m² integrert nær-UV-energi (320–400 nm), målt ved prøveposisjonen.

Hva er forskjellen mellom tvungen nedbrytning og bekreftende testing?
Studier av tvungen nedbrytning bruker bevisst høyere doser for å identifisere nedbrytningsveier og utvikle analysemetoder. Bekreftende studier følger nøyaktig ICH-målene og gir de sammenlignbare dataene som kan brukes i markedsføringstillatelsesdossieret.

Hvorfor presterer et kammer upålitelig til tross for nominelt tilstrekkelig lampeeffekt?
Fordi elektrisk lampeeffekt ikke sier noe om den faktiske irradiansen ved prøveposisjonen. Lampealdring, forurensning og geometri endrer den reelle dosen uavhengig av nominell effekt; kun en måling ved prøveposisjonen gir et pålitelig svar. Hvorfor en effektangivelse i prinsippet ikke er en målestørrelse, er utledet under radiometriske størrelser.

Hvordan måles den påførte lysdosen?
Via kalibrerte radiometre (irradians, 320–400 nm-området) og luxmetre (belysningsstyrke) ved prøveposisjonen, alternativt eller i tillegg til et validert kjemisk aktinometersystem (f.eks. en kininhydrokloridløsning), som angir den integrerte dosen via en definert endring i absorbans.

Hvilken rolle spiller emballasjematerialet for fotostabilitet?
Den spektrale transmisjonen til emballasjen avgjør hvor stor andel av lyset som i det hele tatt når frem til prøven. Kvartsglass er nesten transparent helt ned i UV-området, kalknatronglass demper den nedre delen av nær-UV-området, og brunt glass blokkerer bredbåndet helt opp i det synlige området – valget av emballasje avgjør derfor direkte testresultatet.

Gjelder reciprositetsloven også for fotostabilitetstesting?
Bare i begrenset grad. Den forutsetter at effekten utelukkende bestemmes av produktet av irradians og tid. For flere undersøkte virkestoffer er det imidlertid påvist intensitetsavhengige avvik fra enkle kinetiske modeller, slik at identiske totaldoser ved ulike dosetrater ikke nødvendigvis gir identiske nedbrytningsprofiler.

Fotostabilitetstesting grenser opp mot flere beslektede felt: Fotobiologi og bioteknologi undersøker effekten av stråling på levende systemer i stedet for et ferdig produkt, og UV-liming, potting og innkapsling bruker UV-lys som produksjonsverktøy i stedet for et testinstrument. Grunnlaget for akselerert materialaldring utenfor det farmasøytiske ICH-rammeverket er oppsummert under UV-aldring, fargeekthet og fotostabilitet. De samme lovene med omvendt mål – fotonbalanse og kvanteutbytte i syntese – dekkes under fotokjemi.

Usikker på om UV-A- og synlig-lys-dosen som er angitt i testprotokollen faktisk når prøveposisjonen i det valgte oppsettet – eller om bare lampeeffekten er dokumentert? For bekreftende testing i henhold til ICH Q1B/VICH GL5 med automatisk, separat doseavskjæring for UV-A og det synlige området, er BS-02+ tilgjengelig; for forced-degradation-studier og UV/dagslys-materialtesting med fleksibelt konfigurerbare spektralområder, BS-02. For innledende spektral kvalifisering av en lyskilde og for å vise fordelingen over ICH Q1B-underbåndene passer UVpad og UVpad E, og for løpende bredbånds dosemonitorering i rutinedrift av kvalifiserte kamre, RMD Pro. Ta kontakt om din testoppgave.