Fotostabilità farmaceutica: prove secondo ICH Q1B

La linea guida ICH Q1B descrive le prove di fotostabilità per nuove sostanze attive e prodotti medicinali. Essa stabilisce esposizioni minime alla luce visibile e al vicino UV e distingue due opzioni di esposizione. Per una prova riproducibile, la distribuzione spettrale, l'esposizione cumulativa, la temperatura del campione, lo stato della confezione e la documentazione devono essere controllati insieme. Questa pagina inquadra i requisiti e la loro realizzazione in termini di misura.

L'invecchiamento di materiali e coloranti al di fuori della questione farmaceutica è trattato in invecchiamento UV e solidità del colore.

Il test di fotostabilità esamina le reazioni fotochimiche: una molecola con un cromoforo adeguato (ad es. un anello aromatico, un gruppo carbonilico, un sistema conjugato) assorbe un fotone nell'intervallo UV o visibile e viene così portata a uno stato eccitato elettronicamente. Da questo stato possono verificarsi reazioni successive – fotolisi, fotoossidazione (spesso con coinvolgimento di ossigeno disciolto), isomerizzazione o rottura di legami – che portano a prodotti di degradazione, cambiamento di colore o perdita di principio attivo. Se e con quale intensità una sostanza reagisce dipende dal suo spettro di assorbimento, dalla sua resa quantica e dalla matrice in cui è presente.

ICH Q1B richiede che la sostanza attiva e il prodotto finito siano esposti a un'esposizione luminosa definita che comprenda sia l'intervallo visibile che l'intervallo del vicino UV (320–400 nm), poiché molti cromofori farmaceutici assorbono proprio in questa regione di transizione. In parallelo viene condotto un campione di controllo protetto dalla luce (tipicamente avvolto in foglio di alluminio) nelle stesse condizioni termiche. Solo la differenza tra il campione irraggiato e il controllo al buio viene considerata come effetto fotolitico – ciò permette di separare gli effetti di degradazione puramente termica che si verificano durante l'esposizione, spesso di più ore. Aspetto, limpidezza/colore delle soluzioni, contenuto e prodotti di degradazione vengono valutati con un metodo validato per i prodotti di degradazione fotochimica.

La procedura di prova in sei fasi

1. Definire il campione di prova e il livello di confezionamento.
2. Documentare l'opzione ICH Q1B appropriata e le fonti di radiazione.
3. Rilevare separatamente l'esposizione visibile e l'esposizione UV.
4. Tenere conto della temperatura del campione e, se applicabile, di un controllo al buio.
5. Documentare l'uniformità, le posizioni di misura e lo stato di taratura dei sensori.
6. Registrare in modo riferibile l'endpoint, le deviazioni e il risultato.

ICH Q1B definisce due opzioni di fonte luminosa consentite, entrambe volte a simulare la luce diurna o la luce diurna indiretta d'interno, ma tecnicamente piuttosto diverse (ICH Q1B Guideline, EMA/ICH):

Opzione 1 utilizza un'unica fonte luminosa la cui emissione assomiglia allo standard D65/ID65 – ad esempio una lampada fluorescente combinata per luce diurna, una lampada ad arco allo xeno o una lampada agli alogenuri metallici. D65 è lo standard internazionalmente riconosciuto per la luce diurna all'aperto – per questo ICH Q1B fa riferimento, nella sua versione del 1996, alla norma ISO 10977 (1993). Tale norma è stata successivamente ritirata, quindi ciò che conta è la descrizione della fonte luminosa contenuta nella stessa ICH Q1B. ID65 è l'equivalente corrispondente per la luce diurna indiretta d'interno. La radiazione al di sotto di 320 nm viene eliminata mediante filtri, ove necessario.

Opzione 2 combina due fonti luminose separate: una lampada fluorescente a luce bianca fredda con le caratteristiche di bianco freddo descritte in ICH Q1B, e una lampada fluorescente separata nel vicino UV con una distribuzione spettrale da 320–400 nm e un massimo di emissione tra 350 e 370 nm, con una quota significativa di energia radiante richiesta sia nella banda 320–360 nm che nella banda 360–400 nm. Le camere moderne realizzano sempre più spesso queste funzioni con moduli LED bianchi (campo visibile) combinati con LED UV-A, oppure continuano a impiegare le classiche lampade fluorescenti nel vicino UV.

Confronto tra Opzione 1 e Opzione 2

I valori indicati riportano l'interpretazione comune della linea guida. Ciò che è vincolante è l'edizione vigente di ICH Q1B e le specifiche del relativo piano di prova.

Illuminamento (lux) e dose luminosa cumulativa (lux-ora). Il lux è una grandezza fotometrica ponderata in base alla sensibilità dell'occhio umano, V(λ). Non è direttamente correlato all'efficienza fotochimica, poiché lo spettro di assorbimento di una sostanza farmacologica di norma non corrisponde allo spettro di efficienza luminosa umana. Le lux-ora sono tuttavia la grandezza di riferimento richiesta dalla ICH Q1B per l'intervallo visibile (minimo 1,2 milioni di lux-ora), poiché è misurabile in modo uniforme mediante luxmetri tarati e ampiamente disponibili.

Irradianza UV-A (W/m²) e dose UV (Wh/m²). L'intervallo 320–400 nm mostra la più alta reattività fotochimica per molti cromofori farmaceutici. La ICH Q1B richiede qui almeno 200 Wh/m² di energia integrata. Poiché questa grandezza è definita direttamente in termini radiometrici (non ponderata visivamente), può essere messa in relazione diretta con gli spettri di assorbimento della sostanza farmacologica.

Distribuzione spettrale della sorgente luminosa. Due sorgenti luminose con dose integrata identica possono produrre effetti fotochimici diversi se la loro distribuzione spettrale non corrisponde – ad esempio se una lampada ha il proprio massimo di energia a 355 nm anziché a 370 nm e la sostanza farmacologica assorbe in modo molto diverso in tale intervallo. Per questo motivo la ICH Q1B specifica non solo una dose totale, ma anche una distribuzione minima nelle sotto-bande 320–360 nm e 360–400 nm.

Temperatura del campione. Senza controllo della temperatura (tipicamente 25 °C ± 5 °C), non è possibile separare gli effetti termici da quelli fotolitici; il controllo al buio fornisce il valore di riferimento a tal fine.

Spessore dello strato del campione. Secondo la ICH Q1B, i solidi vengono tipicamente distribuiti con uno spessore non superiore a circa 3 mm, poiché all'aumentare dello spessore dello strato, in base alla legge di Beer-Lambert, solo gli strati molecolari vicini alla superficie ricevono l'irradianza completa (autoschermatura).

Omogeneità dell'irraggiamento all'interno della camera campioni. Soprattutto nelle camere più grandi o percorribili, l'irradianza può variare considerevolmente tra le posizioni ai bordi e al centro; senza una dimostrazione di omogeneità, non è chiaro quale dose abbiano effettivamente ricevuto le singole posizioni dei campioni.

La potenza elettrica della lampada non è una dose ottica. Il wattaggio di una lampada descrive la potenza elettrica assorbita, non l'irradianza effettivamente presente nella posizione del campione. La contaminazione del riflettore, l'invecchiamento della lampada, la distanza e la geometria di montaggio modificano significativamente l'irradianza effettiva senza alcuna variazione della potenza nominale. L'unica affermazione attendibile deriva da una misurazione nella posizione effettiva del campione con un radiometro o spettroradiometro tarato.

Un valore di tempo da solo non è sufficiente senza il controllo della dose. Un periodo di esposizione fisso è valido solo finché l'irradianza rimane costante. Poiché le lampade invecchiano e i riflettori si contaminano, l'irradianza diminuisce nel corso della vita utile – con un controllo a tempo fisso, la dose effettivamente applicata scenderebbe inosservata sotto il valore target. L'ICH Q1B consente quindi esplicitamente due approcci equivalenti: l'esposizione insieme a un attinometro chimico validato, oppure il monitoraggio continuo con radiometri/luxmetri tarati fino al raggiungimento della dose target.

Nessun singolo tipo di sorgente luminosa dell'Opzione 1 può soddisfare esattamente entrambi i valori target contemporaneamente. Il rapporto tra il contenuto UV-A e visibile nella luce diurna reale D65/ID65 non corrisponde al rapporto implicito nei due valori target ICH (1,2 milioni lux-ora VIS contro 200 Wh/m² UV). Se l'irraggiamento viene continuato fino al raggiungimento del target VIS, le sorgenti xenon D65/ID65 filtrate spesso comportano una notevole sovraesposizione UV (in pratica sono state riportate sovraesposizioni della dose UV di diverse centinaia percento sopra il target, a seconda della sorgente), mentre l'approccio di controllo inverso lascia il target VIS non raggiunto (Atlas Application Guide AG103, n.d.). In pratica, occorre prendere una decisione deliberata su quale valore target sia impostato come limitante, oppure – come è comune con l'Opzione 2 – vengono utilizzati due canali dosati in modo indipendente.

La legge di reciprocità (legge di Bunsen–Roscoe) non vale senza eccezioni. Essa presuppone che l'effetto fotochimico dipenda solo dal prodotto di irradianza e tempo (la dose), indipendentemente dal fatto che una bassa intensità agisca a lungo o un'alta intensità per un breve periodo. Per numerose sostanze farmacologiche, tuttavia, è stato dimostrato che la fotocinetica sotto irraggiamento policromatico si allontana da semplici ordini di reazione, con effetti dipendenti dall'intensità che possono derivare da reazioni successive concorrenti, effetti di saturazione degli stati eccitati o consumo di ossigeno a elevate velocità di dose (Maafi & Al-Qarni, 2022). Una dose totale identica ottenuta da due regimi di intensità diversa non produce quindi necessariamente un grado di degradazione identico.

La misurazione al di fuori della posizione effettiva del campione è insufficiente. Un sensore posto sulla parete della camera o vicino alla lampada non misura la stessa irradianza della superficie del campione, in particolare quando la distanza, l'angolo di incidenza o l'ombreggiamento causato da altri campioni variano. Sensori con correzione del coseno posizionati nella posizione del campione sono un presupposto necessario a questo scopo.

Il materiale del contenitore e dell'imballaggio è spesso sottovalutato. Un recipiente descritto come "trasparente" filtra una proporzione variabile dell'intervallo UV vicino a seconda del materiale – se ciò non viene preso in considerazione nella scelta del contenitore campione, ne risulta un effetto protettivo artificiale che non esiste nello scenario di imballaggio reale.

La trasmissione spettrale del contenitore del campione determina quale parte dello spettro emesso dalla sorgente luminosa raggiunge effettivamente il campione – indipendentemente dall'irradianza misurata dal radiometro all'esterno del contenitore. Il vetro di quarzo trasmette quasi senza perdite fino al campo UV-C ed è quindi adatto per testare la sostanza farmaceutica non confezionata; l'ICH Q1B richiede a tal fine contenitori chimicamente inerti e trasparenti. Il vetro borosilicato mostra un margine di trasmissione netto attorno a 300 nm e lascia quindi passare la maggior parte del campo UV vicino (320–400 nm), assorbendo l'UV a lunghezze d'onda più corte. Il vetro sodico-calcico (vetro standard) presenta il proprio margine di trasmissione a lunghezze d'onda più elevate, attorno a 310–320 nm, e attenua quindi già una quota rilevante della banda UV vicino inferiore. Il vetro ambrato assorbe in banda larga fino al campo visibile (spesso fino a 450–500 nm) ed è utilizzato deliberatamente per la protezione dalla luce. Le materie plastiche trasparenti come il PET o il PVC mostrano lunghezze d'onda di taglio UV dipendenti dal materiale, che possono essere ulteriormente spostate da stabilizzanti UV presenti nella plastica. Per il test della sostanza farmaceutica non confezionata, al di fuori dell'imballaggio primario, l'ICH Q1B richiede quindi contenitori trasparenti permeabili nel campo spettrale rilevante (tipicamente quarzo); per il test del prodotto finito nel suo imballaggio primario e commerciale, la trasmissione dell'imballaggio stesso fa parte dell'oggetto del test, poiché risponde alla domanda posta nell'albero decisionale dell'ICH Q1B circa il fatto che l'imballaggio offra una protezione adeguata dalla luce.

Il passaggio fotochimico primario può essere descritto mediante l'energia del fotone:

E_photon = h · c / λ

dove h è la costante di Planck, c è la velocità della luce e λ è la lunghezza d'onda. Le lunghezze d'onda più corte trasportano fotoni più energetici; nell'intervallo del vicino UV (320–400 nm), l'energia dei fotoni è di circa 3,1–3,9 eV, sufficiente per eccitare elettronicamente molti legami organici, ma di norma non sufficiente per romperli direttamente e omoliticamente – la rottura effettiva del legame avviene generalmente tramite reazioni fotochimiche successive a partire dallo stato eccitato.

L'efficienza con cui i fotoni assorbiti conducono effettivamente a una conversione chimica è descritta dalla resa quantica fotochimica:

Φ = (numero di molecole convertite) / (numero di fotoni assorbiti)

Il numero di fotoni assorbiti a sua volta deriva, per soluzioni otticamente diluite, dalla legge di Beer–Lambert (A = ε · c · l, con coefficiente di assorbimento molare ε, concentrazione c e lunghezza del percorso ottico l); la velocità iniziale di fotodegradazione può essere approssimata come proporzionale a Φ, al flusso di fotoni spettrale della sorgente luminosa alla lunghezza d'onda rilevante e all'assorbanza del campione.

Presupposti del modello: Ciò vale rigorosamente solo per campioni otticamente diluiti, omogenei, ben miscelati e con una resa quantica costante nell'intervallo spettrale rilevante. Per solidi, soluzioni concentrate o suspensioni torbide, la semplice approssimazione di Beer–Lambert non è valida a causa dell'autoschermatura – motivo per cui la norma ICH Q1B prescrive uno spessore di strato limitato per i solidi, invece di applicare direttamente il calcolo del modello.

Conseguenza pratica: La mera concordanza numerica della dose applicata (lux-ora, Wh/m²) tra due diverse sorgenti luminose non garantisce un effetto fotochimico identico se i loro spettri o le loro intensità di dose differiscono. La conformità spettrale alla specifica dell'Opzione 1 o dell'Opzione 2 non è quindi una mera formalità normativa, ma è fisicamente necessaria per rendere i risultati comparabili tra diversi laboratori di prova e tipi di camera.

1. Presupposti. Una camera di irraggiamento Opzione 2 fornisce un'irradianza near-UV di 40 W/m² nella posizione del campione (equivalente a 4 mW/cm², un valore tipico nella pratica per combinazioni di lampade fluorescenti near-UV o moduli LED UV-A) nonché un'illuminamento di 75.000 lux nel campo visibile.

2. Modello. Dose H = irradianza E × tempo t, calcolata separatamente per UV (target 200 Wh/m²) e VIS (target 1,2 milioni di lux-ora).

3. Calcolo.
Canale UV: t(UV) = 200 Wh/m² ÷ 40 W/m² = 5 h
Canale VIS: t(VIS) = 1.200.000 lux·h ÷ 75.000 lux = 16 h

4. Risultato. Il target UV viene già raggiunto dopo 5 ore, mentre il target VIS viene raggiunto solo dopo 16 ore.

5. Interpretazione tecnica. Se entrambi i canali vengono monitorati indipendentemente e disattivati automaticamente non appena ciascuno raggiunge la propria dose target, ciò non costituisce un problema. Se invece viene applicata a entrambi i canali un'unica durata di esposizione fissa di 16 ore, il campione riceve circa 640 Wh/m² nel campo UV – oltre tre volte la dose target richiesta. Questo è un motivo di rilevanza pratica per profili di degradazione differenti tra laboratori che formalmente lavorano "secondo ICH Q1B" ma utilizzano logiche di controllo diverse. Ciò sottolinea perché canali di dose controllati separatamente e misurati in continuo siano preferibili al controllo a tempo fisso, come implementato nel BS-02+.

Autorizzazione all'immissione in commercio farmaceutica (ICH Q1B). Per ogni nuova sostanza farmacologica e ogni nuovo prodotto farmaceutico finito, i dati relativi alla fotostabilità fanno parte del dossier di autorizzazione all'immissione in commercio. La variabile di processo critica qui è il confronto tra lo studio di degradazione forzata (per lo sviluppo del metodo, superando deliberatamente il valore target) e lo studio confermativo (dosato esattamente ai target ICH), poiché i due perseguono scopi diversi – identificare i percorsi di degradazione rispetto a fornire una cifra utilizzabile a livello regolatorio.

Biotecnologia e prodotti biologici. Le proteine e altre molecole grandi spesso si degradano fotochimicamente attraverso percorsi diversi (ossidazione dei residui di amminoacidi aromatici, aggregazione) rispetto alle classiche piccole molecole. Ciò che conta qui è spesso meno la pura dose UV quanto l'esposizione VIS cumulativa, poiché molti prodotti biologici sono conservati in flaconi con trasmissione UV limitata ma trasmissione misurabile nell'intervallo visibile.

Medicina veterinaria (VICH GL5). Il test di fotostabilità per i farmaci veterinari segue una linea guida indipendente ma metodologicamente quasi identica; ciò che è critico qui è la logica di registrazione separata rispetto ai medicinali per uso umano, nonostante un impianto di prova tecnicamente identico (EMA, VICH GL5).

Cosmetici e dermo-farmaceutici. Il test di fotostabilità viene qui condotto in modo metodologicamente simile, ma al di fuori di un rigido quadro ICH, ad esempio per confermare la stabilità del filtro UV o il cambiamento di colore. La variabile di processo critica è spesso la simulazione dell'esposizione reale alla luce solare piuttosto che i target lux/UV specifici ICH.

Laboratori a contratto (CRO/CDMO). Con la crescita della quota di studi di stabilità esternalizzati, cresce anche l'importanza di camere di irraggiamento standardizzate, documentate secondo GMP, con taratura riferibile, poiché i risultati devono rimanere comparabili tra siti diversi.

Sviluppo dell'imballaggio. Per il test dell'imballaggio primario e da mercato previsto nell'albero decisionale ICH Q1B, la trasmissione spettrale del materiale di imballaggio stesso è la variabile di processo critica – determina se una formulazione può essere approvata senza un'ulteriore dichiarazione di protezione dalla luce.

Sviluppo di metodi analitici. Gli studi di degradazione forzata generano deliberatamente prodotti di degradazione per validare metodi HPLC indicativi della stabilità; ciò che conta qui è un sovradosaggio sufficientemente elevato, ma controllato e documentato, per generare prodotti di degradazione rilevanti a una concentrazione analiticamente valutabile.

Fotostabilità in condizioni di catena del freddo. I biologici conservati a 2–8 °C richiedono spesso test di fotostabilità con raffreddamento contemporaneamente attivo, poiché l'emissione termica delle sorgenti luminose classiche causerebbe altrimenti una sovrapposizione indesiderata di degradazione termica e fotolitica.

Solidi opachi e colorati. Nei solidi non trasparenti, solo lo strato vicino alla superficie riceve l'irradianza completa; gli strati molecolari più profondi sono praticamente non esposti a causa dell'autoschermatura. I risultati di tali test caratterizzano quindi principalmente la degradazione superficiale (ad es. lo scolorimento), non la sostanza attiva in massa.

Forme di dosaggio semisolide e non planari. Creme, gel o cerotti non possono essere facilmente distribuiti nello strato sottile previsto per i solidi; qui sono necessarie preparazioni del campione adattate (ad es. uno spessore di film definito su un supporto trasparente) per approssimare in modo significativo la geometria di irraggiamento ICH Q1B.

Prodotti combinati. Per siringhe preriempite, autoiniettori o altre combinazioni farmaco-dispositivo, anche il materiale dell'involucro può reagire fotochimicamente insieme alla sostanza attiva (ingiallimento, infragilimento), richiedendo una valutazione estesa oltre la pura analitica della sostanza attiva.

Il punto di partenza per qualsiasi piano di misurazione non è un'apparecchiatura, ma la domanda su quale grandezza fisica sia effettivamente necessaria per la decisione da prendere. Dimostrare la conformità ICH Q1B richiede due grandezze fondamentali: l'illuminamento fotometrico (lux) per il campo visibile e l'irradianza radiometrica nell'intervallo 320–400 nm (W/m²) per la componente vicino UV, ciascuna integrata nel tempo per ottenere la dose cumulativa.

Dove misurare: Nella posizione effettiva del campione, non presso la lampada o la parete della camera, e con un sensore a correzione coseno per rilevare correttamente gli effetti dipendenti dall'angolo.

Quali incertezze di misura sono rilevanti: Incertezza di taratura del sensore (tipicamente pochi punti percentuali, riferibile a standard nazionali come PTB/NIST), disallineamento spettrale tra la curva di risposta del sensore e la sorgente luminosa effettiva, e incertezza di misura spaziale dovuta a deviazioni di posizione all'interno della camera campioni.

Quando la misurazione a banda larga è sufficiente: Per il monitoraggio continuo della dose durante i test di routine, una volta che la conformità spettrale della sorgente luminosa è già stata dimostrata durante la qualifica dell'apparecchiatura e non è cambiata significativamente da allora – un radiometro digitale tarato RMD Pro è sufficiente a questo scopo.

Quando è richiesta una misurazione spettrale: Durante la qualifica iniziale di una camera, in caso di cambio del tipo o del produttore della lampada, quando si sospetta una deriva spettrale nel corso della vita della lampada, e quando si confrontano diverse camere o tipi di sorgente luminosa (lampada fluorescente vs. LED), perché solo in questo caso è possibile verificare la distribuzione tra le sotto-bande 320–360 nm e 360–400 nm, cosa che un sensore a banda larga non può fondamentalmente fare – uno spettroradiometro come UVpad o UVpad E è adatto a questo scopo.

Nelle camere di irraggiamento qualificate, la dose non viene controllata tramite un intervallo di tempo fisso, ma tramite sensori a integrazione continua che monitorano ciascun canale spettrale (VIS e vicino UV) in modo indipendente e terminano automaticamente l'irraggiamento una volta raggiunto il valore target. Questo ha rilevanza tecnica per due motivi: in primo luogo, rende la dose applicata indipendente dall'invecchiamento della lampada, dalla contaminazione o dalle fluttuazioni di temperatura, che altrimenti causerebbero, sotto un puro controllo temporale, un sotto- o sovradosaggio inosservato. In secondo luogo, la registrazione continua produce una documentazione completa e conforme alle GMP della dose effettivamente applicata (una curva dose-tempo piuttosto che un singolo valore finale), rilevante per i requisiti di integrità dei dati e per la documentazione IQ/OQ dell'apparecchiatura di prova utilizzata. Inoltre, è necessaria una nuova taratura periodica e una requalifica dei sensori utilizzati, poiché anche i sensori di misura sono soggetti a deriva da invecchiamento – un anello di controllo "automatizzato" non tarato fornisce altrimenti in modo affidabile valori riproducibilmente errati, ma costantemente errati. La taratura accreditata secondo DIN EN ISO/IEC 17025:2018-03 stabilisce questa riferibilità metrologica.

Quando diventano necessarie misurazioni spaziali o risolte nel tempo: La mappatura spaziale dell'irradianza è richiesta durante la qualifica di camere più grandi o di nuova installazione, per dimostrare l'omogeneità; la misurazione risolta nel tempo diventa rilevante quando i tassi di dose (non solo la dose finale) sono importanti per interpretare gli effetti dipendenti dall'intensità.

La rassegna fondamentale di Ahmad e colleghi riassume i meccanismi fotofisici e fotochimici della fotodegradazione dei farmaci e li mette in relazione con i requisiti ICH:

"Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products", I. Ahmad, M. A. Sheraz, Sofia Ahmed, Zubair Anwar, M. Sikorski, International Journal of Photoenergy, 2016, DOI: 10.1155/2016/8135608.

Maafi e Al-Qarni hanno esaminato la fotocinetica di dacarbazina e nifedipina sotto irraggiamento policromatico e hanno dimostrato che entrambe le sostanze non seguono un ordine di reazione classico, bensì una cosiddetta cinetica di ordine η – una prova sperimentale diretta dei limiti del semplice concetto di reciprocità nell'intervallo UV:

"Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range", M. Maafi, Mohammed Ahmed Al-Qarni, Scientific Reports, 2022, DOI: 10.1038/s41598-022-11570-5.

Ruiu e colleghi hanno testato finasteride, diclofenac e naprossene sotto luce solare simulata secondo i requisiti ICH e hanno quantificato esplicitamente l'effetto fotoprotettivo di diversi imballaggi – uno dei pochi articoli a confermare sperimentalmente l'influenza dell'imballaggio descritta in questa pagina:

"Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure: evaluation of the toxicity trend and of the packaging photoprotection", D. Ruiu, L. Campanella, M. Sammartino, M. Castrucci, G. Visco, Chemistry Central Journal, 2013, DOI: 10.1186/1752-153X-7-181.

Il motore di ricerca delle pubblicazioni elenca tutte le pubblicazioni sui prodotti farmaceutici a noi note – ricercabili per dispositivo, campo e parola chiave.

• ICH Q1B – Photostability Testing of New Drug Substances and Products, ICH Harmonised Tripartite Guideline, Step 4, 1996 (documento EMA)
• ICH Q1A(R2) – Stability Testing of New Drug Substances and Products (linea guida EMA)
• VICH GL5 – Stability Testing: Photostability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products (linea guida EMA)
• Ahmad, I. et al. (2016): Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products. International Journal of Photoenergy. DOI: 10.1155/2016/8135608
• Maafi, M.; Al-Qarni, M. A. (2022): Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range. Scientific Reports. DOI: 10.1038/s41598-022-11570-5
• Ruiu, D. et al. (2013): Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure. Chemistry Central Journal. DOI: 10.1186/1752-153X-7-181

Come funziona il test di fotostabilità secondo ICH Q1B?
La sostanza farmacologica e il prodotto finito vengono esposti a quantità definite di luce visibile e radiazione UV vicina, mentre un campione di controllo protetto dalla luce viene sottoposto alle stesse condizioni termiche. L'aspetto, il titolo e i prodotti di degradazione di entrambi i campioni vengono quindi confrontati per separare l'effetto fotolitico dall'effetto termico.

Quale sorgente luminosa è adatta per il test ICH Q1B?
Sono ammesse sia sorgenti dell'Opzione 1 con uno spettro simile a D65/ID65 (ad es. lampade allo xeno filtrate o agli alogenuri metallici), sia combinazioni dell'Opzione 2 costituite da una sorgente a luce bianca fredda e una sorgente UV vicino separata con un massimo tra 350 e 370 nm. Entrambe le opzioni sono equivalenti dal punto di vista regolatorio, ma differiscono nel controllo pratico della dose.

Quale dose è richiesta per un test di fotostabilità confermativo?
Almeno 1,2 milioni di lux-ore nell'intervallo visibile e almeno 200 Wh/m² di energia UV vicina integrata (320–400 nm), misurati nella posizione del campione.

Qual è la differenza tra degradazione forzata e test confermativo?
Gli studi di degradazione forzata utilizzano deliberatamente dosi più elevate per identificare i percorsi di degradazione e sviluppare metodi analitici. Gli studi confermativi rispettano esattamente gli obiettivi ICH e forniscono i dati comparativi utilizzabili per il dossier di autorizzazione all'immissione in commercio.

Perché una camera non funziona in modo affidabile nonostante una potenza delle lampade nominalmente sufficiente?
Perché la potenza elettrica della lampada non dice nulla sull'irradianza effettiva nella posizione del campione. L'invecchiamento delle lampade, la contaminazione e la geometria modificano la dose reale indipendentemente dalla potenza nominale; solo una misurazione nella posizione del campione fornisce una risposta affidabile. Il motivo per cui una potenza nominale non è di per sé una grandezza misurabile è illustrato in grandezze radiometriche.

Come viene misurata la dose di luce applicata?
Tramite radiometri tarati (irradianza, intervallo 320–400 nm) e luxmetri (illuminamento) nella posizione del campione, in alternativa o in aggiunta a un sistema attinometrico chimico validato (ad es. una soluzione di chinino cloridrato), che indica la dose integrata mediante una variazione definita dell'assorbanza.

Che ruolo svolge il materiale di confezionamento nella fotostabilità?
La trasmissione spettrale della confezione determina quale proporzione della luce raggiunge effettivamente il campione. Il vetro di quarzo è quasi trasparente fino all'intervallo UV, il vetro sodico-calcico attenua l'intervallo UV vicino inferiore e il vetro ambrato blocca in banda larga fino all'intervallo visibile: la scelta della confezione determina quindi direttamente il risultato del test.

La legge di reciprocità si applica anche al test di fotostabilità?
Solo in misura limitata. Essa presuppone che l'effetto sia determinato unicamente dal prodotto di irradianza e tempo. Tuttavia, per diverse sostanze farmacologiche studiate sono state dimostrate deviazioni dipendenti dall'intensità rispetto ai semplici modelli cinetici, per cui dosi totali identiche a velocità di dose diverse non producono necessariamente profili di degradazione identici.

Il test di fotostabilità confina con diversi ambiti limitrofi: la Fotobiologia e biotecnologia esamina l'effetto della radiazione su sistemi viventi piuttosto che su un prodotto finito, e l'Incollaggio, colaggio e incapsulamento UV utilizza la luce UV come strumento di produzione piuttosto che come strumento di prova. I fondamenti dell'invecchiamento accelerato dei materiali fuori dal quadro ICH farmaceutico sono riassunti in Invecchiamento UV, resistenza al colore e fotostabilità. Le stesse leggi con l'obiettivo invertito – bilancio fotonico e resa quantica nella sintesi – sono trattate in fotochimica.

Non siete sicuri che la dose di UV-A e luce visibile specificata nel protocollo di prova raggiunga effettivamente la posizione del campione nella configurazione scelta – oppure viene documentata solo la potenza della lampada? Per test di conferma secondo ICH Q1B/VICH GL5 con cut-off automatico e separato della dose per UV-A e per il campo visibile, è disponibile il BS-02+; per studi di forced-degradation e test dei materiali UV/luce diurna con intervalli spettrali configurabili in modo flessibile, il BS-02. Per la qualifica spettrale iniziale di una sorgente luminosa e la dimostrazione della distribuzione nelle sotto-bande ICH Q1B, sono adatti UVpad e UVpad E, mentre per il monitoraggio continuo della dose a banda larga durante il funzionamento di routine delle camere qualificate, il RMD Pro. Contattateci per la vostra applicazione di prova.