Farmasötik fotostabilite: ICH Q1B'ye göre test

ICH Q1B kılavuzu, yeni etkin maddeler ve tıbbi ürünler için fotostabilite testini tanımlar. Görünür ışık ve yakın UV için minimum maruziyetleri belirler ve iki maruziyet seçeneği arasında ayrım yapar. Tekrarlanabilir bir test için spektral dağılım, kümülatif maruziyet, numune sıcaklığı, ambalaj durumu ve dokümantasyonun birlikte kontrol edilmesi gerekir. Bu sayfa, gereklilikleri ve bunların ölçüm uygulamasını bağlam içinde ele almaktadır.

Farmasötik konunun dışında malzemelerin ve boyar maddelerin yaşlanması UV yaşlanması ve renk haslığı başlığı altında ele alınmaktadır.

Fotostabilite testi fotokimyasal reaksiyonları inceler: uygun bir kromofor (örneğin aromatik bir halka, bir karbonil grubu, konjuge bir sistem) taşıyan bir molekül UV veya görünür bölgede bir foton absorbe eder ve böylece elektronik olarak uyarılmış bir duruma geçer. Bu durumdan itibaren fotoliz, fotooksidasyon (genellikle çözünmüş oksijenin katılımıyla), izomerizasyon veya bağ kırılması gibi devam reaksiyonları meydana gelebilir; bunlar bozunma ürünlerine, renk değişimine veya etkin madde kaybına yol açar. Bir maddenin ne ölçüde reaksiyona gireceği absorpsiyon spektrumuna, kuantum verimine ve içinde bulunduğu matrikse bağlıdır.

ICH Q1B, etkin maddenin ve bitmiş ürünün hem görünür bölgeyi hem de yakın UV bölgesini (320–400 nm) kapsayan tanımlanmış bir ışığa maruziyete tabi tutulmasını gerektirir, çünkü birçok farmasötik kromofor tam olarak bu geçiş bölgesinde absorpsiyon yapar. Bununla eş zamanlı olarak, ışıktan korunan bir kontrol numunesi (genellikle alüminyum folyoya sarılmış) aynı termal koşullar altında çalıştırılır. Yalnızca ışınlanmış numune ile karanlık kontrol arasındaki fark fotolitik etki olarak sayılır; bu sayede genellikle çok saatlik maruziyet sırasında meydana gelen salt termal bozunma etkileri ayrıştırılmış olur. Görünüm, çözeltilerin berraklığı/rengi, tayin ve bozunma ürünleri, fotokimyasal bozunma ürünleri için validasyonu yapılmış bir yöntemle değerlendirilir.

Altı adımda test prosedürü

1. Test numunesini ve ambalaj seviyesini tanımlayınız.
2. Uygun ICH Q1B seçeneğini ve ışınım kaynaklarını belgeleyiniz.
3. Görünür ışığa maruziyet ile UV maruziyetini ayrı ayrı kaydediniz.
4. Numune sıcaklığını ve gerektiğinde karanlık kontrolü dikkate alınız.
5. Homojenliği, ölçüm konumlarını ve sensörlerin kalibrasyon durumunu belgeleyiniz.
6. Sonlanma noktasını, sapmaları ve sonucu izlenebilir şekilde kaydediniz.

ICH Q1B, ikisi de gün ışığını veya dolaylı iç mekân gün ışığını simüle etmeyi amaçlayan, ancak teknik olarak oldukça farklı iki izin verilen ışık kaynağı seçeneği tanımlar (ICH Q1B Kılavuzu, EMA/ICH):

Seçenek 1, emisyonu D65/ID65 standardına benzeyen tek bir ışık kaynağı kullanır – örneğin kombine gün ışığı floresan lambası, ksenon ark lambası veya metal halide lambası. D65, açık hava gün ışığı için uluslararası kabul görmüş standarttır – ICH Q1B, 1996 versiyonunda bu konuda ISO 10977 (1993)'e atıfta bulunur. Bu standart o zamandan beri geri çekilmiştir, dolayısıyla geçerli olan ICH Q1B'nin kendisindeki ışık kaynağı tanımıdır. ID65, dolaylı iç mekân gün ışığı için karşılık gelen eşdeğerdir. 320 nm'nin altındaki ışınım, gerektiğinde filtrelerle giderilir.

Seçenek 2, iki ayrı ışık kaynağını birleştirir: ICH Q1B'de tanımlanan soğuk beyaz karakteristiğe sahip bir soğuk beyaz floresan lamba ve 320–400 nm arasında spektral dağılıma ve 350 ila 370 nm arasında bir emisyon maksimumuna sahip, hem 320–360 nm hem de 360–400 nm bantlarında önemli miktarda ışınım enerjisi gerektiren ayrı bir yakın UV floresan lamba. Modern kabinler bu işlevleri giderek daha fazla beyaz LED modülleri (görünür bölge) ile UV-A LED'lerin kombinasyonuyla gerçekleştirmekte veya klasik yakın UV floresan lambaları kullanmaya devam etmektedir.

Seçenek 1 ve Seçenek 2 karşılaştırması

Belirtilen değerler kılavuzun yaygın yorumunu ifade eder. Geçerli olan, ICH Q1B'nin yürürlükteki baskısı ve ilgili test planındaki spesifikasyondur.

Aydınlık düzeyi (lüks) ve kümülatif ışık dozu (lüks-saat). Lüks, insan gözü hassasiyetine göre ağırlıklandırılmış fotometrik bir büyüklüktür, V(λ). Bir ilaç maddesinin absorpsiyon spektrumu genellikle insan görsel verim spektrumuyla örtüşmediğinden, fotokimyasal verimlilikle doğrudan ilişkili değildir. Bununla birlikte lüks-saat, ICH Q1B'nin görünür bölge için gerekli kıldığı (en az 1,2 milyon lüks-saat) referans büyüklüktür, çünkü kalibre edilmiş ve yaygın olarak bulunan aydınlık düzeyi ölçerlerle homojen bir şekilde ölçülebilir.

UV-A irradyansı (W/m²) ve UV dozu (Wh/m²). 320–400 nm aralığı, birçok farmasötik kromofor için en yüksek fotokimyasal reaktiviteyi göstermektedir. ICH Q1B burada en az 200 Wh/m² integre enerji gerektirmektedir. Bu büyüklük doğrudan radyometrik terimlerle tanımlandığından (görsel olarak ağırlıklandırılmamıştır), ilaç maddesinin absorpsiyon spektrumlarıyla doğrudan ilişkilendirilebilir.

Işık kaynağının spektral dağılımı. Aynı integre doza sahip iki ışık kaynağı, spektral dağılımları örtüşmediğinde farklı fotokimyasal etkiler üretebilir – örneğin bir lambanın enerji maksimumu 370 nm yerine 355 nm'de olduğunda ve ilaç maddesi bu aralıkta çok farklı absorpsiyon gösterdiğinde. Bu nedenle ICH Q1B yalnızca toplam bir doz değil, aynı zamanda 320–360 nm ve 360–400 nm alt bantları arasında minimum bir dağılım da belirtir.

Numune sıcaklığı. Sıcaklık kontrolü olmadan (tipik olarak 25 °C ± 5 °C), termal ve fotolitik etkiler birbirinden ayrılamaz; karanlık kontrol bunun için referans değeri sağlar.

Numune tabaka kalınlığı. ICH Q1B'ye göre katılar tipik olarak yaklaşık 3 mm'den daha kalın yayılmaz, çünkü Beer-Lambert yasasına göre tabaka kalınlığı arttıkça yalnızca yüzeye yakın moleküler tabakalar tam irradyansı alır (kendi kendini gölgeleme).

Numune haznesi boyunca ışınlamanın homojenliği. Özellikle daha büyük veya içine girilebilir hazneler de, irradyans kenar ve merkez konumları arasında önemli ölçüde değişebilir; bir homojenlik gösterimi olmadan, bireysel numune konumlarının gerçekte hangi dozu aldığı belirsiz kalır.

Lambanın elektriksel gücü, optik bir doz değildir. Bir lambanın watt değeri, çekilen elektriksel gücü tanımlar, numune konumuna gerçekte ulaşan irradyansı değil. Reflektör kirlenmesi, lamba yaşlanması, mesafe ve montaj geometrisi, nominal güçte herhangi bir değişiklik olmadan gerçek irradyansı önemli ölçüde değiştirir. Tek güvenilir ifade, kalibre edilmiş bir radyometre veya spektroradyometre ile gerçek numune konumunda yapılan bir ölçümden gelir.

Doz kontrolü olmadan yalnızca bir zaman değeri yeterli değildir. Sabit bir ışınlama süresi, yalnızca irradyans sabit kaldığı sürece geçerlidir. Lambalar yaşlandığından ve reflektörler kirlendiğinden, irradyans kullanım ömrü boyunca azalır – sabit zaman kontrolü ile gerçekte uygulanan doz, fark edilmeden hedef değerin altına düşer. Bu nedenle ICH Q1B, açıkça birbirine eşdeğer iki yaklaşıma izin verir: doğrulanmış bir kimyasal aktinometre ile birlikte ışınlama veya hedef doza ulaşılana kadar kalibre edilmiş radyometreler/lüksmetreler ile sürekli izleme.

Hiçbir tek Seçenek 1 ışık kaynağı türü, iki hedef değeri de tam olarak aynı anda karşılayamaz. Gerçek D65/ID65 gün ışığındaki UV-A ile görünür ışık içeriği oranı, iki ICH hedef değeri tarafından ima edilen oranla (1,2 milyon lüks-saat VIS'e karşı 200 Wh/m² UV) örtüşmez. Işınlamaya VIS hedefine ulaşılana kadar devam edilirse, filtrelenmiş D65/ID65 ksenon kaynakları genellikle önemli ölçüde UV fazla ışınlamasına yol açar (pratikte, kaynağa bağlı olarak hedefin yüzlerce üzerinde UV doz fazla ışınlamaları bildirilmiştir), diğer yandan ters kontrol yaklaşımı VIS hedefinin karşılanmamasına neden olur (Atlas Application Guide AG103, n.d.). Pratikte, hangi hedef değerin sınırlayıcı olarak belirleneceği konusunda bilinçli bir karar verilmelidir veya – Seçenek 2'de yaygın olduğu gibi – bağımsız olarak dozlanan iki kanal kullanılır.

Karşılıklılık yasası (Bunsen–Roscoe yasası) istisnasız geçerli değildir. Bu yasa, fotokimyasal etkinin yalnızca irradyans ve zamanın çarpımına (doza) bağlı olduğunu varsayar; düşük bir yoğunluğun uzun süre etki etmesi veya yüksek bir yoğunluğun kısa süre etki etmesi arasında fark olmadığını öngörür. Ancak sayısız ilaç etken maddesi için, polikromatik ışınlama altındaki fotokinetiğin basit reaksiyon derecelerinden saptığı ve rekabet eden takip reaksiyonlarından, uyarılmış durumların doygunluk etkilerinden veya yüksek doz hızlarında oksijen tüketiminden kaynaklanabilecek yoğunluğa bağlı etkiler gösterdiği gösterilmiştir (Maafi & Al-Qarni, 2022). Bu nedenle, farklı yoğunluktaki iki uygulamadan elde edilen aynı toplam doz, mutlaka aynı derecede bozunma üretmez.

Gerçek numune konumu dışında yapılan ölçüm yetersizdir. Kabin duvarındaki veya lambaya yakın bir sensör, özellikle mesafe, geliş açısı veya diğer numuneler tarafından oluşturulan gölgeleme değiştiğinde, numune yüzeyi ile aynı irradyansı ölçmez. Bunun için numune konumunda kosinüs düzeltmeli sensörler bir ön koşuldur.

Kap ve ambalaj malzemesi genellikle hafife alınır. "Şeffaf" olarak tanımlanan bir kap, malzemeye bağlı olarak yakın UV aralığının değişen bir oranını filtreler – numune kabı seçilirken bu husus dikkate alınmazsa, gerçek ambalaj senaryosunda mevcut olmayan yapay bir koruma etkisi ortaya çıkar.

Numune kabının spektral geçirgenliği, ışık kaynağının yaydığı spektrumun hangi bölümünün numuneye gerçekten ulaştığını belirler; bu, kabın dışında radyometre ile ölçülen irradyanstan bağımsızdır. Kuvars cam, UV-C aralığına kadar neredeyse kayıpsız geçirgenlik gösterir ve bu nedenle ambalajsız etken maddenin test edilmesi için uygundur; ICH Q1B bunun için kimyasal olarak inert, saydam kaplar gerektirir. Borosilikat cam, 300 nm civarında belirgin bir geçirgenlik kenarı gösterir ve bu nedenle yakın UV aralığının (320–400 nm) büyük bölümünün geçmesine izin verirken, daha kısa dalga boylu UV'yi absorbe eder. Soda-kireç camın (standart cam) geçirgenlik kenarı daha yüksek dalga boylarında, yaklaşık 310–320 nm'de yer alır ve bu nedenle yakın UV bandının alt kısmının önemli bir oranını zaten zayıflatır. Amber cam, görünür bölgeye kadar (genellikle 450–500 nm'ye kadar) geniş bantlı absorpsiyon gösterir ve bilinçli olarak ışıktan koruma amacıyla kullanılır. PET veya PVC gibi saydam plastikler, malzemeye bağlı UV kesme dalga boyları gösterir; bunlar, plastikteki UV stabilizatörleri tarafından ayrıca kaydırılabilir. Ambalajsız etken maddenin birincil ambalaj dışında test edilmesi için ICH Q1B, ilgili spektral aralıkta geçirgen (tipik olarak kuvars) saydam kaplar gerektirir; bitmiş ürünün birincil ve piyasa ambalajı içinde test edilmesinde ise ambalajın kendisinin geçirgenliği test öğesinin bir parçasıdır, çünkü bu, ICH Q1B karar ağacında sorulan, ambalajın yeterli ışık koruması sağlayıp sağlamadığı sorusuna yanıt verir.

Birincil fotokimyasal adım, foton enerjisi ile tanımlanabilir:

E_photon = h · c / λ

burada h Planck sabiti, c ışık hızı ve λ dalga boyudur. Daha kısa dalga boyları daha enerjik fotonlar taşır; yakın UV aralığında (320–400 nm) foton enerjisi yaklaşık 3,1–3,9 eV'dir; bu, birçok organik bağı elektronik olarak uyarmak için yeterlidir, ancak genellikle bunları doğrudan ve homolitik olarak koparmak için yeterli değildir – gerçek bağ kopması genellikle uyarılmış durumdan fotokimyasal takip reaksiyonları yoluyla gerçekleşir.

Absorbe edilen fotonların gerçekte ne kadar etkin biçimde kimyasal dönüşüme yol açtığı fotokimyasal kuantum verimi ile tanımlanır:

Φ = (dönüştürülen molekül sayısı) / (absorbe edilen foton sayısı)

Absorbe edilen foton sayısının kendisi, optik olarak seyreltik çözeltiler için Beer–Lambert yasasından (A = ε · c · l, molar absorpsiyon katsayısı ε, konsantrasyon c ve yol uzunluğu l ile) elde edilir; fotobozunmanın başlangıç hızı, Φ ile, ışık kaynağının ilgili dalga boyundaki spektral foton akısı ile ve numunenin absorbansı ile orantılı olarak yaklaşıklanabilir.

Model varsayımları: Bu, yalnızca optik olarak seyreltik, homojen, iyi karıştırılmış ve ilgili spektral aralıkta sabit kalan bir kuantum verimine sahip numuneler için kesin olarak geçerlidir. Katılar, konsantre çözeltiler veya bulanık süspansiyonlar için basit Beer–Lambert yaklaşımı, kendi kendini gölgeleme nedeniyle geçerliliğini kaybeder – bu nedenle ICH Q1B, katılar için model hesaplamasını doğrudan uygulamak yerine sınırlı bir tabaka kalınlığı öngörür.

Pratik sonuç: İki farklı ışık kaynağı arasında uygulanan dozun (lüks-saat, Wh/m²) yalnızca sayısal olarak örtüşmesi, spektrumları veya doz hızları farklıysa aynı fotokimyasal etkiyi garanti etmez. Bu nedenle Seçenek 1 veya Seçenek 2 spesifikasyonuna spektral uyumluluk, sadece düzenleyici bir formalite değil, farklı test laboratuvarları ve kabin tipleri arasında sonuçların karşılaştırılabilir olmasını sağlamak için fiziksel olarak gereklidir.

1. Varsayımlar. Bir Opsiyon 2 ışınlama kabini, numune konumunda 40 W/m² yakın UV irradyans (uygulamada yakın UV floresan lambaları veya UV-A LED modüllerinin kombinasyonları için tipik bir değer olan 4 mW/cm²'ye eşdeğer) ve görünür bölgede 75.000 lux aydınlatma sağlar.

2. Model. Doz H = irradyans E × zaman t, UV (hedef 200 Wh/m²) ve VIS (hedef 1,2 milyon lux-saat) için ayrı ayrı hesaplanır.

3. Hesaplama.
UV kanalı: t(UV) = 200 Wh/m² ÷ 40 W/m² = 5 h
VIS kanalı: t(VIS) = 1.200.000 lux·h ÷ 75.000 lux = 16 h

4. Sonuç. UV hedefine 5 saat sonra ulaşılırken, VIS hedefine ancak 16 saat sonra ulaşılmaktadır.

5. Teknik yorum. Her iki kanal da bağımsız olarak izlenir ve her biri hedef dozuna ulaştığında otomatik olarak kapatılırsa, bu durum sorun oluşturmaz. Bunun yerine her iki kanala da 16 saatlik sabit bir maruziyet süresi uygulanırsa, numune UV bölgesinde yaklaşık 640 Wh/m² alır – bu, gerekli hedef dozun üç katından fazladır. Bu durum, nominal olarak "ICH Q1B'ye göre" çalışan ancak farklı kontrol mantığı kullanan laboratuvarlar arasında farklı bozunma profillerinin görülmesinin pratikte önemli bir nedenidir. Bu durum, BS-02+'de uygulandığı gibi, ayrı ayrı kontrol edilen ve sürekli ölçülen doz kanallarının sabit zaman kontrolüne neden tercih edilmesi gerektiğini ortaya koymaktadır.

Farmasötik pazarlama izni (ICH Q1B). Her yeni ilaç etkin maddesi ve her yeni bitmiş ilaç ürünü için fotostabiliteyle ilgili veriler pazarlama izni dosyasının bir parçasıdır. Buradaki kritik proses değişkeni, zorlanmış bozunma çalışması (yöntem geliştirme için, hedef değeri kasıtlı olarak aşan) ile doğrulama çalışması (tam olarak ICH hedeflerine göre dozlanan) arasındaki karşılaştırmadır, zira ikisi farklı amaçlar taşır – bozunma yollarının belirlenmesi ile düzenleyici açıdan kullanılabilir bir değerin elde edilmesi.

Biyoteknoloji ve biyolojik ürünler. Proteinler ve diğer büyük moleküller genellikle klasik küçük moleküllerden farklı yollarla (aromatik amino asit kalıntılarının oksidasyonu, agregasyon) fotokimyasal olarak bozunur. Burada önemli olan çoğunlukla saf UV dozu değil, kümülatif VIS maruziyetidir, zira birçok biyolojik ürün UV geçirgenliği sınırlı ama görünür bölgede ölçülebilir geçirgenliğe sahip flakonlarda saklanır.

Veteriner hekimliği (VICH GL5). Veteriner ilaçları için fotostabilite testi, bağımsız ancak metodolojik olarak neredeyse aynı bir kılavuza tabidir; burada kritik olan, teknik olarak aynı test düzenine karşın insan ilaçlarına kıyasla ayrı bir ruhsatlandırma mantığıdır (EMA, VICH GL5).

Kozmetik ve dermo-farmasötik ürünler. Fotostabilite testi burada metodolojik olarak benzer şekilde ancak katı bir ICH çerçevesi dışında yapılır; örneğin UV filtre kararlılığını veya renk değişimini doğrulamak amacıyla. Kritik proses değişkeni çoğunlukla ICH'ye özgü lüks/UV hedefleri değil, gerçek güneş ışığı maruziyetinin simülasyonudur.

Sözleşmeli laboratuvarlar (CRO'lar/CDMO'lar). Dışarıdan temin edilen stabilite çalışmalarının payı arttıkça, izlenebilir kalibrasyona sahip, standartlaştırılmış ve GMP'ye göre belgelenmiş ışınlama kabinlerinin önemi de artmaktadır, zira sonuçların farklı sahalar arasında karşılaştırılabilir kalması gerekir.

Ambalaj geliştirme. ICH Q1B karar ağacında öngörülen birincil ve pazar ambalajı testinde kritik proses değişkeni, ambalaj malzemesinin kendisinin spektral geçirgenliğidir – bu, bir formülasyonun ek bir ışıktan koruma beyanı olmadan onaylanıp onaylanamayacağını belirler.

Analitik yöntem geliştirme. Zorlanmış bozunma çalışmaları, stabiliteyi gösteren HPLC yöntemlerini doğrulamak için kasıtlı olarak bozunma ürünleri oluşturur; burada önemli olan, analitik olarak değerlendirilebilir bir konsantrasyonda ilgili bozunma ürünlerini oluşturmak için yeterince yüksek, ancak kontrollü ve belgelenmiş bir aşırı dozdur.

Soğuk zincir koşullarında fotostabilite. 2–8 °C'de saklanan biyolojikler, genellikle eş zamanlı aktif soğutma altında fotostabilite testi gerektirir; çünkü klasik ışık kaynaklarının ısı çıkışı, aksi takdirde termal ve fotolitik bozunmanın istenmeyen şekilde çakışmasına neden olur.

Opak ve renkli katılar. Saydam olmayan katılarda yalnızca yüzeye yakın tabaka tam irradyansı alır; daha derin moleküler tabakalar kendi kendini gölgeleme nedeniyle pratikte ışınlanmamış kalır. Bu nedenle bu tür testlerin sonuçları öncelikle yüzey bozunmasını (örn. renk değişimini) karakterize eder, esas aktif maddeyi değil.

Yarı katı ve düzlemsel olmayan dozaj formları. Kremler, jeller veya bantlar, katılar için öngörülen ince tabaka hâline kolayca yayılamaz; ICH Q1B ışınlama geometrisine anlamlı biçimde yaklaşabilmek için burada uyarlanmış numune hazırlama yöntemleri (örn. saydam bir taşıyıcı üzerinde tanımlı bir film kalınlığı) gereklidir.

Kombinasyon ürünleri. Önceden doldurulmuş şırıngalar, otomatik enjektörler veya diğer ilaç-cihaz kombinasyonlarında, aktif maddenin yanı sıra muhafaza malzemesi de fotokimyasal olarak reaksiyona girebilir (sararma, kırılganlaşma), bu da saf aktif madde analitiğinin ötesinde genişletilmiş bir değerlendirme gerektirir.

Herhangi bir ölçüm planının başlangıç noktası bir cihaz parçası değil, elde bulunan karar için gerçekte hangi fiziksel büyüklüğe ihtiyaç olduğu sorusudur. ICH Q1B uyumluluğunun gösterilmesi iki temel büyüklük gerektirir: görünür bölge için fotometrik aydınlatma düzeyi (lüks) ve yakın UV bileşeni için 320–400 nm aralığındaki radyometrik irradyans (W/m²); her ikisi de kümülatif dozu vermek üzere zaman üzerinden integre edilir.

Nerede ölçülmelidir: Lamba veya kabin duvarında değil, fiili numune konumunda ve açıya bağlı etkileri doğru şekilde yakalamak için kosinüs düzeltmeli bir sensörle ölçülmelidir.

Hangi ölçüm belirsizlikleri ilgilidir: Sensörün kalibrasyon belirsizliği (tipik olarak PTB/NIST gibi ulusal standartlara izlenebilir birkaç yüzde), sensörün yanıt eğrisi ile fiili ışık kaynağı arasındaki spektral uyumsuzluk ve numune haznesi içindeki konum sapmasından kaynaklanan uzaysal ölçüm belirsizliği.

Geniş bant ölçümün yeterli olduğu durumlar: Işık kaynağının spektral uyumluluğu cihaz kalifikasyonu sırasında zaten gösterilmiş ve o zamandan beri önemli ölçüde değişmemişse, rutin testler sırasındaki sürekli doz izlemesi için – bunun için kalibre edilmiş bir RMD Pro dijital radyometresi yeterlidir.

Spektral ölçümün gerekli olduğu durumlar: Bir kabinin ilk kalifikasyonu sırasında, lamba tipi veya üreticisi değiştirildiğinde, lambanın kullanım ömrü boyunca spektral kaymadan şüphelenildiğinde ve farklı kabinler veya ışık kaynağı tiplerinin (floresan lamba vs. LED) karşılaştırılmasında – çünkü ancak bu durumlarda 320–360 nm ve 360–400 nm alt bantları arasındaki dağılım doğrulanabilir; bir geniş bant sensörü bunu temelde yapamaz – bunun için UVpad veya UVpad E gibi bir spektroradyometre uygundur.

Kalifiye edilmiş ışınlama kabinlerinde doz, sabit bir zaman aralığıyla değil, her spektral kanalı (VIS ve yakın UV) bağımsız olarak izleyen ve hedef değere ulaşıldığında ışınlamayı otomatik olarak sonlandıran sürekli integre eden sensörler tarafından kontrol edilir. Bunun teknik açıdan iki nedenle önemi vardır: birincisi, uygulanan dozu lamba yaşlanmasından, kirlenmeden veya sıcaklık dalgalanmalarından bağımsız hale getirir; aksi takdirde bunlar salt zaman kontrolünde fark edilmeyen az veya fazla dozlamaya neden olur. İkincisi, sürekli kayıt, gerçekte uygulanan dozun eksiksiz, GMP'ye uygun bir kaydını üretir (tek bir son değer yerine zamana bağlı doz eğrisi); bu, veri bütünlüğü gereksinimleri ve kullanılan test ekipmanının IQ/OQ dokümantasyonu için ilgilidir. Ayrıca, kullanılan sensörlerin periyodik olarak yeniden kalibre edilmesi ve yeniden kalifiye edilmesi gereklidir, çünkü ölçüm sensörlerinin kendisi de yaşlanma kaymasına tabidir – kalibre edilmemiş bir "otomatik" kontrol döngüsü aksi takdirde tekrarlanabilir şekilde yanlış, ama tutarlı şekilde yanlış değerler verecektir. DIN EN ISO/IEC 17025:2018-03'e göre akredite kalibrasyon bu izlenebilirliği sağlar.

Uzaysal veya zaman çözünürlüklü ölçümlerin gerekli hale geldiği durumlar: Daha büyük veya yeni kurulmuş kabinlerin kalifikasyonunda homojenliği göstermek için irradyansın uzaysal haritalanması gereklidir; zaman çözünürlüklü ölçüm ise doz oranlarının (yalnızca son dozun değil) yoğunluğa bağlı etkilerin yorumlanmasında önemli olduğu durumlarda ilgili hale gelir.

Ahmad ve meslektaşları tarafından yazılan temel derleme, ilaçların fotobozunmasının fotofiziksel ve fotokimyasal mekanizmalarını özetlemekte ve bunları ICH gereksinimleriyle ilişkilendirmektedir:

"Photostability and Photostabilization of Drugs and Drug Products", I. Ahmad, M. A. Sheraz, Sofia Ahmed, Zubair Anwar, M. Sikorski, International Journal of Photoenergy, 2016, DOI: 10.1155/2016/8135608.

Maafi ve Al-Qarni, polikromatik ışınlama altında dakarbazin ve nifedipinin fotokinetiğini incelemiş ve her iki maddenin de klasik bir reaksiyon sırası izlemediğini, bunun yerine η-mertebeli kinetik adı verilen bir davranış sergilediğini göstermiştir – bu, UV aralığında basit karşılıklılık kavramının sınırlarına ilişkin doğrudan deneysel bir kanıttır:

"Photokinetics of Dacarbazine and Nifedipine under polychromatic light irradiation and their application as new reliable actinometers for the ultraviolet range", M. Maafi, Mohammed Ahmed Al-Qarni, Scientific Reports, 2022, DOI: 10.1038/s41598-022-11570-5.

Ruiu ve meslektaşları, finasterid, diklofenak ve naproksenin ICH gereksinimlerine göre simüle edilmiş güneş ışığı altındaki davranışını test etmiş ve farklı ambalajların fotokoruyucu etkisini açıkça ölçmüştür – bu, bu sayfada anlatılan ambalaj etkisini deneysel olarak doğrulayan az sayıdaki çalışmadan biridir:

"Photostability and toxicity of finasteride, diclofenac and naproxen under simulating sunlight exposure: evaluation of the toxicity trend and of the packaging photoprotection", D. Ruiu, L. Campanella, M. Sammartino, M. Castrucci, G. Visco, Chemistry Central Journal, 2013, DOI: 10.1186/1752-153X-7-181.

Yayın bulucu, bildiğimiz tüm farmasötiklere ilişkin yayınları listelemektedir – cihaza, alana ve anahtar kelimeye göre aranabilir.

• ICH Q1B – Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Fotostabilite Testi, ICH Harmonize Üçlü Kılavuzu, Adım 4, 1996 (EMA belgesi)
• ICH Q1A(R2) – Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi (EMA kılavuzu)
• VICH GL5 – Stabilite Testi: Yeni Veteriner İlaç Maddeleri ve Tıbbi Ürünlerinin Fotostabilite Testi (EMA kılavuzu)
• Ahmad, I. ve ark. (2016): İlaçların ve İlaç Ürünlerinin Fotostabilitesi ve Fotostabilizasyonu. International Journal of Photoenergy. DOI: 10.1155/2016/8135608
• Maafi, M.; Al-Qarni, M. A. (2022): Dacarbazin ve Nifedipin'in polikromatik ışık ışınlaması altında fotokinetiği ve ultraviyole aralığı için yeni güvenilir aktinometreler olarak uygulanmaları. Scientific Reports. DOI: 10.1038/s41598-022-11570-5
• Ruiu, D. ve ark. (2013): Simüle edilmiş güneş ışığına maruziyet altında finasterid, diklofenak ve naproksenin fotostabilitesi ve toksisitesi. Chemistry Central Journal. DOI: 10.1186/1752-153X-7-181

ICH Q1B kapsamında fotostabilite testi nasıl yürütülür?
Etkin madde ve bitmiş ürün, tanımlanmış miktarlarda görünür ışık ve yakın UV radyasyonuna maruz bırakılırken, ışıktan korunan bir kontrol numunesi aynı termal koşullar altında çalıştırılır. Her iki numunenin görünümü, tayini ve bozunma ürünleri daha sonra fotolitik etkiyi termal etkiden ayırmak için karşılaştırılır.

ICH Q1B testi için hangi ışık kaynağı uygundur?
D65/ID65 benzeri bir spektruma sahip Seçenek 1 kaynakları (örn. filtrelenmiş ksenon veya metal halid lambalar) veya soğuk beyaz bir kaynak ile 350 ila 370 nm arasında maksimuma sahip ayrı bir yakın UV kaynağının Seçenek 2 kombinasyonlarının her ikisine de izin verilmektedir. Her iki seçenek de mevzuat açısından eşdeğerdir ancak pratik doz kontrolü bakımından farklılık gösterir.

Doğrulayıcı bir fotostabilite testi için hangi doz gereklidir?
Numune konumunda ölçülmek üzere görünür bölgede en az 1,2 milyon lüks-saat ve en az 200 Wh/m² entegre yakın UV enerjisi (320–400 nm) gereklidir.

Zorlanmış bozunma ile doğrulayıcı test arasındaki fark nedir?
Zorlanmış bozunma çalışmaları, bozunma yollarını belirlemek ve analitik yöntemler geliştirmek için kasıtlı olarak daha yüksek dozlar kullanır. Doğrulayıcı çalışmalar ise ICH hedeflerine tam olarak uyar ve ruhsatlandırma dosyasında kullanılabilecek karşılaştırmalı verileri sağlar.

Nominal olarak yeterli lamba gücüne rağmen bir kabin neden güvenilir çalışmaz?
Çünkü lambanın elektriksel gücü, numune konumundaki gerçek irradyans hakkında hiçbir şey söylemez. Lamba yaşlanması, kirlenme ve geometri, nominal güçten bağımsız olarak gerçek dozu değiştirir; yalnızca numune konumunda yapılan bir ölçüm güvenilir bir yanıt sağlar. Bir güç değerinin neden prensipte bir ölçüm büyüklüğü olmadığı radyometrik büyüklükler altında açıklanmaktadır.

Uygulanan ışık dozu nasıl ölçülür?
Numune konumunda kalibre edilmiş radyometreler (320–400 nm aralığında irradyans) ve lüksmetreler (aydınlatma şiddeti) aracılığıyla, alternatif olarak veya buna ek olarak, entegre dozu absorbanstaki tanımlanmış bir değişim üzerinden gösteren doğrulanmış bir kimyasal aktinometre sistemi (örn. bir kinin hidroklorür çözeltisi) ile ölçülür.

Ambalaj malzemesi fotostabilitede ne rol oynar?
Ambalajın spektral geçirgenliği, ışığın ne kadarının numuneye ulaştığını belirler. Kuvars cam UV bölgesine kadar neredeyse şeffaftır, soda-kireç cam alt yakın UV bölgesini zayıflatır ve amber cam görünür bölgeye kadar geniş bantlı olarak engeller – bu nedenle ambalaj seçimi test sonucunu doğrudan belirler.

Karşılıklılık yasası fotostabilite testine de uygulanır mı?
Yalnızca sınırlı ölçüde. Bu yasa, etkinin yalnızca irradyans ve zamanın çarpımı ile belirlendiğini varsayar. Ancak incelenen çeşitli etkin maddeler için, basit kinetik modellerden yoğunluğa bağlı sapmalar gösterilmiştir; bu nedenle farklı doz hızlarında elde edilen özdeş toplam dozlar, özdeş bozunma profilleri üretmek zorunda değildir.

Fotostabilite testleri, birkaç ilgili alanla kesişmektedir: Fotobiyoloji ve Biyoteknoloji, radyasyonun etkisini bitmiş bir ürün üzerinde değil canlı sistemler üzerinde incelemektedir ve UV Yapıştırma, Dökme ve Kapsülleme, UV ışığını bir test aracı olarak değil bir üretim aracı olarak kullanmaktadır. Farmasötik ICH çerçevesinin dışındaki hızlandırılmış malzeme yaşlanmasının esasları UV Yaşlanması, Renk Haslığı ve Fotostabilite başlığı altında özetlenmektedir. Hedefi tersine çevrilmiş aynı kanunlar - sentezde foton dengesi ve kuantum verimi - fotokimya başlığı altında ele alınmaktadır.

Test protokolünde belirtilen UV-A ve görünür ışık dozunun seçilen kurulumda numune konumuna gerçekten ulaşıp ulaşmadığından, yoksa yalnızca lamba gücünün mü belgelendiğinden emin değil misiniz? ICH Q1B/VICH GL5'e göre doğrulama testleri için UV-A ve görünür bölge için otomatik, ayrı doz kesme özelliğine sahip BS-02+ mevcuttur; zorlanmış bozunma çalışmaları ve esnek yapılandırılabilir spektral aralıklarla UV/gün ışığı malzeme testleri için ise BS-02 uygundur. Bir ışık kaynağının ilk spektral kalifikasyonu ve ICH Q1B alt bantlarına dağılımın gösterilmesi için UVpad ve UVpad E uygundur, kalifiye edilmiş kabinlerin rutin çalışmasında sürekli geniş bant doz izlemesi için ise RMD Pro uygundur. Test göreviniz hakkında bizimle iletişime geçiniz.